维生素D对COPD患者FEV1、活动能力及症状的影响*

齐丽， 田永红， 王燕

1天津市泰达医院急诊科(天津 300457)； 2天津医科大学总医院肿瘤内科(天津 300052)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与肺组织对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常慢性炎症反应有关。预计到2020年，COPD可能是世界范围内死亡原因第3位[1]。COPD患者病情频繁加重会引起肺功能急剧下降，并且其本身也可以有明显的肺外表现，如营养不良、骨骼肌功能障碍等，引起患者活动能力及生活质量的下降。维生素D(Vit D)缺乏即血清25-羟维生素D[25(OH)D]<20 μg/L在COPD患者中十分常见，并且与疾病严重程度相关[2]。近年来，国内外针对COPD患者补充Vit D进行了许多相关研究，然而大多数重点研究补充Vit D对COPD患者肺功能及急性加重频率的影响，对于补充Vit D与COPD患者活动能力及症状的相关研究很少，国内的相关报道更少。并且在上述研究中，多数研究没有测定Vit D的基线水平，研究对象病情程度较轻。在本研究中，选取了Vit D缺乏的中重度COPD患者作为研究对象，病情程度较重，并且口服补充Vit D的剂量及持续时间不同于以往研究，探讨其对肺功能、活动能力及症状的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年10月至2018年2月天津市泰达医院门诊及收治住院的COPD患者68例，肺功能为中重度，均接受COPD的常规治疗。纳入标准：所有患者均符合2013年中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》(2013年修订版)诊断标准[3]；25(OH)D<20 μg/L；中重度COPD患者；50～70岁；均签订知情同意书；能够理解并能完成试验要求。排除标准：合并支气管哮喘、支气管扩张、肺癌、肺结核等肺部疾病；合并与Vit D代谢有关的肺外疾病，如患甲状腺及甲状旁腺疾病等；应用免疫调节剂、水杨酸、Vit D及钙剂治疗；存在肝肾功能不全；伴有下呼吸道感染。

1.2 方法

1.2.1 分组及处理 采用随机双盲安慰剂对照研究，应用随机数字表法将入选的68例中重度COPD患者按1∶1分为观察组和对照组，分别每天给予口服Vit D 1 600 IU或安慰剂，持续12周。Vit D和安慰剂胶囊均由青岛双鲸药业有限公司提供，Vit D每粒400 IU，安慰剂主要成分为面粉。

1.2.2 资料收集 于干预前收集患者年龄、性别、体质指数(BMI)、吸烟情况及生化指标血清钙(Ca)、磷(P)、白蛋白(Alb)。于干预前、后采用放射免疫法测定血清25(OH)D水平，测定肺功能指标第1秒用力呼气量占预计值百分比[FEV1(%)]及第1秒用力呼气量/用力肺活量(FEV1/FVC)，进行6 min步行试验，应用简易体能活动量表(short physical performance battery，SPPB)进行测试，应用COPD生活质量调查问卷(St Georges respiratory questionnaire，SGRQ)评分及改良版英国医学研究委员会问卷(mMRC)分级。以6 min步行试验及SPPB(包括串联站立测试、3 m行走测试及5次坐立测试)评估受试者活动能力，以SGRQ评分及mMRC分级评估受试者症状。SGRQ包括三部分：呼吸系统症状，患者活动能力及疾病的影响，该问卷包括50个项目，共有76个问题，用于评价慢性气流受限疾病患者生活质量。干预后分别计算观察组和对照组指标变化量(均为干预后数值-干预前数值)。

2 结果

2.1 两组一般特征、临床资料、活动能力、肺功能及症状比较 观察组与对照组在年龄、性别、BMI、吸烟情况、活动能力评估、肺功能指标[FEV1(%)、FEV1/FVC]及症状评估方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 两组生化指标比较 观察组与对照组血清25(OH)D、Ca、P、Alb比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

项目观察组(n=34)对照组(n=34)t/2值P值年龄(岁)61.82±6.2463.38±5.14-1.124>0.05男性[例(%)]16(47.1)19(55.9)0.530>0.05BMI(kg/m2)21.47±1.9520.94±1.961.123>0.05吸烟[例(%)]12(35.3)15(44.1)0.553>0.05SPPB 串联站立测试(s)6.64±1.756.77±1.51-0.326>0.05 3 m行走测试(s)4.69±0.785.04±0.76-1.887>0.05 5次坐立测试(s)10.34±1.5910.53±1.61-0.500>0.056 min步行试验(m)393.74±44.21390.56±48.100.284>0.05FEV1(%)53.13±5.3754.68±6.54-1.066>0.05FEV1/FVC(%)58.59±4.9359.64±4.44-0.928>0.05mMRC等级1.85±0.821.79±0.690.320>0.05SGRQ总分65.35±5.2963.83±6.751.034>0.05

项目观察组(n=34)对照组(n=34)t值P值25(OH)D(μg/L)16.39±2.7415.85±2.760.803>0.05Ca(mmol/L)1.99±0.112.05±0.11-2.071>0.05P(mmol/L)1.13±0.151.16±0.19-0.715>0.05Alb(g/L)33.59±5.0331.26±3.852.138>0.05

2.3 干预后观察组与对照组的25(OH)D、活动能力、肺功能及症状变化量比较 观察组与对照组相比，干预后活动能力指标SPPB与6 min步行试验变化、肺功能指标[FEV1(%)、FEV1/FVC]变化及症状评估指标mMRC与SGRQ评分变化，差异无统计学意义(P>0.05)，观察组25(OH)D水平变化量明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。

3 讨论

3.1 Vit D的生理学作用 COPD是呼吸系统疾病中的常见病和多发病。COPD患者病情频繁加重会引起肺功能急剧下降，严重影响患者的生活质量。Vit D是调节钙磷代谢的三大激素之一，在骨矿化及维持钙稳态过程中起着重要作用。并且，Vit D具有广泛的生理学作用，包括免疫系统及炎症性疾病等，特别是Vit D在呼吸系统疾病中也起到重要作用[4]。

3.2 Vit D与COPD的关系 近年来，关于Vit D与COPD患者病情急性加重有很多相关研究。Ferrari等[5]进行荟萃分析发现，COPD患者血清Vit D水平与急性加重频率呈负相关。Jolliffe等[6]指出，对Vit D缺乏的中重度COPD患者补充Vit D，能够大幅减少COPD急性加重频率。也有很多学者研究了Vit D与COPD患者肺功能的关系。Yumrutepe等[7]研究发现，与Vit D水平正常的COPD患者相比，Vit D缺乏患者FEV1、FVC、FEV1/FVC显著降低，活动能力及肌肉力量明显下降。Mekov等[8]研究指出COPD患者血清Vit D水平与肺功能情况密切相关，血清25(OH)D<50 nmol/L患者的FEV1及FVC明显低于25(OH)D>50 nmol/L患者。有研究表明，血清25(OH)D含量与FEV1呈正相关[9]。Carson等[10]通过研究发现，COPD患者血清Vit D水平能够正向预测肌肉力量。Kokturk等[11]指出，提高Vit D的血药浓度，使其达到所需范围，可能对骨骼及肌肉功能有益处。肌肉功能减退可能导致呼吸肌强度受损，引起肺功能降低。Kim等[12]研究Vit D缺乏对男性COPD患者活动能力的影响，应用6 min步行距离评估活动能力，以每年上述指标变化≥17 m定义为活动能力迅速下降，结果表明，Vit D缺乏与活动能力迅速下降呈正相关(P=0.028)。肌肉功能受损及活动能力下降是COPD患者生活质量下降的一个重要原因，同时也是死亡风险增加的预测因素[13]。

表3 两组患者25(OH)D、活动能力、肺功能及症状变化量比较 M(P25,P75)

*P<0.01

3.3 补充Vit D对COPD患者FEV1(%)的影响 本研究中，观察组25(OH)D水平变化明显高于对照组。然而两组FEV1(%)、FEV1/FVC变化量无差异，与Sluyter等[14]的研究结果类似。在他们的研究中，通过对442例COPD患者每月补充100 000 IU Vit D或安慰剂，持续1.1年，结果发现两组患者FEV1无明显差异。但也有研究得出不同结论。Zendedel等[15]对重度及极重度COPD患者每月补充Vit D 100 000 IU或安慰剂，持续6个月，结果发现观察组COPD患者急性加重次数明显减少，FEV1显著改善(P<0.05)。但是以上研究均未测定Vit D基线水平。本研究选择Vit D缺乏的中重度患者作为研究对象。Rafiq等[16]进行了与我们类似的研究，对Vit D缺乏的COPD患者每天补充1 200 IU Vit D或安慰剂，持续6个月，结果表明两组之间肺功能、COPD急性加重频率、6 min步行试验结果无明显差异(P>0.05)。Rafiq等研究对象为病情轻度及以上Vit D缺乏的COPD患者，年龄为40～70岁，口服补充Vit D时间较长。而本研究的对象为中重度患者，年龄50～70岁，年龄偏大且相对病情较重，FEV1(%)平均水平较低，并且补充Vit D的剂量高于前者，然而观察组肺功能并未得到改善。

3.4 补充Vit D对COPD患者活动能力及症状的影响 近年来，国内外关于补充Vit D与COPD患者活动能力及症状关系的相关研究很少。我们应用SPPB及6 min步行试验评估活动能力。SPPB在COPD患者中应用十分普遍，快速简便，能够有效评估COPD患者活动能力，可用于筛查COPD患者是否活动受限[17]。mMRC作为评价呼吸困难的简单指标，用于评估COPD患者的症状。本研究显示，干预后两组串联站立测试、3 m行走测试及5次坐立测试时间、6 min步行试验、mMRC分级及SGRQ评分变化量无明显差异，与Rafiq等[16]的结论一致。Bjerk等[18]也曾进行过类似研究，对COPD患者每天口服补充Vit D 2 000 IU，持续6周，结果表明，补充Vit D前、后患者SPPB及SGRQ变化无明显差异，但该研究没有依据血清25(OH)D水平作为受试对象入选标准，并且补充Vit D时间较短。我们选取了Vit D缺乏的中重度COPD患者作为研究对象，补充Vit D的持续时间较长。然而，我们选取补充Vit D的剂量及持续时间也不能改善研究对象的活动能力及症状。

COPD的传统治疗并不能完全改善患者的FEV1、症状及活动能力。对COPD患者补充Vit D可能是一个新的研究方向。目前对COPD患者补充Vit D能否改善肺功能，降低COPD急性加重频率，改善患者的活动能力还存在争议。与以往研究不同，本研究测定了Vit D的基线水平，选取的Vit D缺乏的中重度COPD患者，病情较重，并且年龄偏大、FEV1水平低。我们的研究结果表明，对Vit D缺乏的中重度COPD患者短期小剂量补充Vit D，仅能够提高血清Vit D水平，尚不能改善患者的FEV1、活动能力及症状，这可能与给予口服Vit D剂量低、补充时间短以及样本量小有关。今后，我们可以根据Vit D缺乏严重程度进行分级，适当增加样本量及Vit D补充剂量，延长补充时间，进行深入探讨。