不同液体复苏对低血容量性休克患者肾及凝血功能的影响

朱则文,万林骏，王刚,廖庚进

(昆明医科大学第二附属医院重症医学科，云南 昆明 650031)

维持患者生命体征和内环境的稳定，维持良好的组织器官灌注对于纠正低血容量性休克至关重要。有研究结果显示，0.9%氯化钠溶液[1-6]及羟乙基淀粉溶液[7-11]可能会对肾功能和凝血功能有负面影响。因此合理选择扩容液体，避免并发症的发生，对改善患者预后具有非常重要的意义。本研究比较不同扩容液体治疗低血容量性休克后急性肾损伤发病率及凝血功能的变化，以期对该类患者液体治疗的有效性、安全性提供合理的临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：(1)年龄18～80岁；(2)符合低血容量性休克诊断标准：①收缩压低于90 mmHg，持续30 min以上，或需要升压药物维持收缩压在90 mmHg以上；②有血容量不足的证据且排除其他类型休克；③至少存在以下一项组织灌注不足的表现：a.精神状态改变；b.皮肤湿冷；c.少尿；d.动脉血乳酸增高，动脉血乳酸>2 mmol/L；(3)自愿参与该项研究。

排除标准:(1)严重肝功能异常；(2)孕妇；(3)非低血容量性休克；(4)入ICU前已存在的肾功能及凝血功能异常；(5)活动性出血；(6)严重感染。

选择2014年10月至2017年10月昆明医科大学第二附属医院重症医学科收治的符合上述标准的外科手术后8 h内出现的低血容量性休克的患者作为研究对象。

1.2 研究方法

1.2.1分组 本研究采用前瞻观察性设计。所有患者给予心电监护，氧疗或机械通气，维持内环境稳定。随机分为3组：(1)氯化钠组：使用0.9%氯化钠溶液进行容量复苏；(2)羟乙基淀粉氯化钠组：使用6%羟乙基淀粉氯化钠液(HES)130/0.4进行容量复苏，当羟乙基淀粉氯化钠液达到50 mL/(kg·d)时，后续补液应用醋酸林格液；(3)醋酸林格液组：使用醋酸林格液进行容量复苏。

液体治疗按早期目标导向治疗进行，即在进行初始复苏的最初6 h内，达到下述复苏目标：(1)中心静脉压8～12 mmHg；(2)平均动脉压≥65 mmHg；(3)尿量≥0.5 mL/(kg·h)；(4)上腔静脉血氧饱和度或混合静脉血氧饱和度≥70%或65%。

1.2.2收集指标 自患者入ICU后即开始监测患者动脉血乳酸、肌酐水平至少每6小时1次，持续监测患者尿量每小时1次，监测患者凝血功能、DD二聚体，持续监测并评定患者有无活动性出血每小时1次。以上监测内容自患者入ICU起持续执行24 h或直至患者转出ICU，24 h后监测患者肾功能、凝血功能、DD二聚体和每日1次，监测尿量每小时1次，直至患者入ICU后1周为止。当患者诊断为急性肾损伤或活动性出血需要积极止血治疗时，立即退出本研究，并积极按临床指南及诊疗规范进行抢救。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 基线资料

本研究共纳入患者295例，其中男170例，女125例；平均年龄(50.6±24.8)岁。生理盐水组(96例)中泌尿外科患者45例、肝胆外科患者23例、胃肠外科患者20例、其他外科患者8例。羟乙基淀粉组(88例)中泌尿外科患者40例、肝胆外科患者20例、胃肠外科患者21例、其他外科患者7例。醋酸林格组(111例)中泌尿外科患者50例、肝胆外科患者29例、胃肠外科患者21例、其他外科患者11例。

2.2 各组急性肾损伤发生情况比较

醋酸林格组发生急性肾损伤7例；羟乙基淀粉组11例，其中使用RRT 2例；生理盐水组7例；3组急性肾损伤发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。泌尿外科患者急性肾损伤发病率(11.1%)相较于肝胆外科(5.6%)、胃肠外科(6.5%)及其他外科(7.7%)显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)；而肝胆外科、胃肠外科及其他外科间急性肾损伤发病率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

泌尿外科患者中，羟乙基淀粉组急性肾损伤发生率(7/40，17.5%)相较于生理盐水组(4/45,8.9%)、醋酸林格组(4/50，8%)显著升高(P<0.05)，生理盐水组急性肾损伤发病率与醋酸林格组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 各组凝血功能比较

如表2～4所示，醋酸林格组入室时(0 h)，入室后6 、24 h PT及APTT比较，差异无统计学意义(P>0.05)。羟乙基淀粉组入室6 h时APTT与0、24 h相较均有显著延长(P<0.05)；入室6、24 h时，DD二聚体均较0 h显著升高(P<0.05)。生理盐水组入室24 h时PT与0 h相较显著延长(P<0.05)。入室6 h时，羟乙基淀粉组PT与APTT均较醋酸林格组显著延长(P<0.05)；生理盐水组PT较醋酸林格组显著延长(P<0.05)；羟乙基淀粉组DD二聚体较醋酸林格组显著升高(P<0.05)。

表1 各组急性肾损伤发生情况(例)

表2 醋酸林格组凝血功能

表3 羟乙基淀粉组凝血功能

表4 生理盐水组凝血功能

2.4 各组术后出血率比较

醋酸林格组、羟乙基淀粉组和生理盐水组术后出现需积极止血治疗的活动性出血的发生率分别为5.4% (6/111)、3.4%(3/88)和3.1%(3/96)，3组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

3.1 羟乙基淀粉与急性肾损伤

羟乙基淀粉是一类由支链淀粉衍生的高相对分子质量复合物，高渗胶体分子从肾小球滤过后会导致尿液黏滞度增高，肾小管流动停滞，从而引起肾小管阻塞，肾小管肿胀、细胞质空泡形成引起形态变化，称为渗透性肾病，是其引起肾毒性的原因之一[13,14]。CHEST研究[15]、6S研究[16]、VISEP(严重脓毒症患者容量复苏和强化胰岛素治疗的疗效)试验[17]等均提示羟乙基淀粉溶液有肾功能损伤，会增加肾替代治疗风险。

一项对非心脏手术患者进行的13项研究的荟萃分析显示，与晶体液相比，急性肾损伤和RRT使用率无差异，主要感染性并发症发生率无差异[18]。一个涉及6 064名非脓毒症ICU患者的22个随机对照试验显示，与其他液体相比，6%HES组与其他液体组之间的RRT发生率无显着差异[19]。Kunze等[20]回顾性分析了107名肾功能正常的动脉瘤性蛛网膜下腔出血(SAH)患者使用6%HES 130/0.4进行液体治疗对肾功能的影响，结果显示未见患者出现肾功能衰竭，无患者需要进行肾脏替代治疗。

本研究中羟乙基淀粉液组患者急性肾损伤风险未见明显增加，考虑可能与本研究人群有关，本研究纳入的患者术前肾功能正常，无严重感染，与CHEST、6S、VISEP研究人群为脓毒症患者不同。由此可推测，在非心脏手术术后低血容量性休克患者中给予较低分子量的羟乙基淀粉130/0.4溶液进行液体治疗是安全的。

3.2 生理盐水与急性肾损伤

0.9%氯化钠溶液中氯含量较血清高50 mmoL/L，大量输注后可引起高氯性代谢性酸中毒[1]。高氯血症导致Cl-在致密斑处浓度增加引起肾素和醛固酮分泌减少，导致H+排泄减少并促进代谢性酸中毒。有研究认为：高氯血症引起的致密班处高浓度的Cl-导致肾血管收缩并继而减少肾小球滤过率。因此，高氯血症与急性肾损伤发生率增加相关[21]。

Yunos等[22]对760例ICU患者进行了前瞻性研究，结果显示在ICU实施减少高氯溶液的输注与急性肾损伤发生率和RRT使用率显着下降有关。一项回顾性队列研究纳入了240例严重脓毒症或感染性休克的成年患者，结果显示高氯血症常见于严重脓毒症和感染性休克，并与急性肾损伤独立相关[23]。即使在没有高氯血症的患者中，血氯增加(Δ[Cl-]≥5mmol / L)也与急性肾损伤相关。

两项随机对照试验表明生理盐水不能在所调查人群(急诊室脱水患者或急性腹泻患儿)中产生代谢性酸中毒[24,25]。代谢性酸中毒的发生和生理盐水的其他缺点直接取决于给药量。少量生理盐水在短时间内用于液体维持与重大不良后果无关[26]。SPLIT(0.9%盐水vs(PL-148))试验，收集了2 278例初始并无肾功能损伤、无需使用肾替代治疗(RRT)的ICU患者，结果显示生理盐水与平衡电解质溶液组患者90天急性肾损伤发生率比较，差异无统计学意义[27]。 同样，RRT使用率差异也无统计学意义。因此，结果表明，当首日静脉注射生理盐水的总体积约为2 L时是安全的[28]。

本研究使用生理盐水及羟乙基淀粉氯化钠溶液(均为高氯溶液)进行液体治疗，并未发现急性肾损伤风险增加，考虑与本研究纳入人群为手术后低血容量性休克患者有关，手术后患者大多数已止血完善，无活动性出血，血容量继续丢失量较少，需要复苏的输液量较低，使用高氯溶液进行容量复苏对血浆酸碱度及电解质影响不大，故急性肾损伤风险未见显著增加。

3.3 羟乙基淀粉与凝血功能障碍

羟乙基淀粉通过降低FXIII血浆浓度和干扰纤维蛋白聚合并因此降低血块强度损害凝血功能[29-32]，并有研究发现：羟乙基淀粉通过减少a2抗纤溶酶——纤溶酶相互作用来增加纤维蛋白溶解速度，引发机体出现纤溶亢进[33]。

VISEP(严重脓毒症患者液体治疗和胰岛素治疗的疗效)试验发现HES组患者的血小板低于乳酸林格液组，并且HES组比乳酸林格液组患者需要输注更多单位的红细胞[17]。一项关于成人心脏外科术后失血的随机临床试验荟萃分析(18项研究，970例)结果显示，与白蛋白相比，HES使术后失血增加33.3%。此外，出血导致再次手术的风险增加了一倍多，而输注红细胞增加了28.4%，新鲜冰冻血浆增加了30.6%，血小板增加了29.8%[34]。

一个涉及6 064名非脓毒性ICU患者的22个随机对照试验显示，与其他液体相比，6%HES与降低总体死亡率无关。6%HES组与其他液体组之间出血量和红细胞输血量无显着差异[19]。一项对84名接受了择期大型腹部手术的患者的随机对照研究显示：羟乙基淀粉液用于腹部大手术患者术中液体治疗，未发现出血风险增加[35]。

羟乙基淀粉用于脓毒症及心脏手术，需要大量输注进行容量复苏，故副作用较大，对凝血功能影响大。本研究显示羟乙基淀粉组凝血功能PT/APTT较醋酸林格组延长，但术后出血率未见增加。考虑与本研究纳入人群所需要液体治疗量较少有关。羟乙基淀粉组DD二聚体较醋酸林格组升高，差异有统计学意义，考虑与羟乙基淀粉促进纤维蛋白溶解有关，故出血风险较高的患者应避免大量使用羟乙基淀粉进行容量复苏。

3.4 生理盐水与凝血功能障碍

0.9%氯化钠溶液(生理盐水)大量输注后可引起高氯性代谢性酸中毒[1]。Meng等[5]的研究也显示，高氯性代谢性酸中毒抑制VIIa因子活性、影响凝血功能。

Waters等[36]对66名进行腹主动脉瘤修复术的患者进行了双盲、随机、对照研究，结果显示，使用生理盐水液体治疗引起高氯性代谢性酸中毒风险增加，并似乎与围手术期出血量增加有关。一个观察了20头猪失血性休克的动物实验，分别使用生理盐水(10只动物)与乳酸林格液(10只动物)进行容量复苏，结果显示，使用生理盐水进行液体复苏与乳酸林格液相比，高氯性代谢性酸中毒和凝血障碍发生率高[37]。

本研究中生理盐水组凝血功能PT与对照组相比延长，但术后出血率无增加，考虑与本研究所纳入人群所需要液体治疗量较少，对血浆PH影响较小、不良反应较少有关。对于酸中毒、出血风险高的患者应避免大量使用生理盐水容量复苏。

3.5 高危人群

本研究结果显示，泌尿外科术后低血容量性休克患者出现急性肾损伤风险较高，且该人群使用羟乙基淀粉溶液进行液体治疗时，急性肾损伤的发病率增高。考虑该人群因泌尿系统疾病，肾功能储备较差，手术前并未表现出临床上可发现的肾功能损伤，在手术损伤、组织肿胀、炎症反应等一系列打击下，加上羟乙基淀粉的高渗透压特性，导致肾功能出现急剧下降，表现出急性肾损伤发病率增加。另一方面，我院泌尿外科患者以泌尿系统结石患者为主，存在泌尿系统感染，使用羟乙基淀粉溶液使机体处于相对低凝状态并可能加速免疫血栓的溶解，细菌及内毒素入血引起感染加重，也是导致急性肾损伤发病率增加的可能原因，这还需要进一步的研究来证实。所以，泌尿外科患者应避免使用羟乙基淀粉溶液进行液体治疗。

综上所述，外科术后低血容量性休克患者使用羟乙基淀粉氯化钠溶液及生理盐水扩容补液，并未增加患者肾损害的风险；对凝血功能有一定影响，但未导致术后出血风险增加。其中泌尿外科术后低血容量性休克患者出现急性肾损伤的风险较其他科室高，使用羟乙基淀粉溶液会增加泌尿外科术后低血容量性休克患者发生急性肾损伤的风险。但本研究存在一定的局限性，如未加入羟乙基淀粉平衡液组进行对比研究，未使用血栓弹力图进行凝血功能测定，这还需要在接下来的研究中进行深入探讨。