抗NMDA受体脑炎46例临床特点及预后分析

李志刚,高庆春,钟水生

(1.广东三九脑科医院神经内科，广东 广州 510510; 2.广州医科大学第二附属医院神经内科，广东 广州 510000)

抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎是本领域熟知的一种因为自身免疫机制影响导致的脑炎，这种疾病的抗体是在2007年被学者Dalmau等在研究多起体内伴有畸胎瘤的疾病患者时第一次发现，该抗体产生于患者的抗海马和前额叶神经细胞膜中的抗N-甲基-D天冬氨酸受体抗体，并首次命名为抗NMDA受体脑炎[1]。这种脑炎并不限于患者年龄但经统计研究发现在儿童和年纪较小的女性中患病比例相对更大一些，上述发现的自身抗体则主要针对NMDA受体亚基进行反应作用，因此就当前来说脑脊液及血清抗NMDA受体检测对该疾病诊断有重要意义。

我国自2010年首次报道第一例抗NMDA受体脑炎以来[2]，绝大多数的研究都停留在病例报道上，然而和其他国家学者通过临床记录和相关学术研究不断的总结积累(以病例的检查和治疗以及病患病情临床表现、病理学术研究为例)相比，我国医学领域针对抗NMDA受体脑炎中医护人员针对临床病患病情的定期访问的相关研究分析就目前能够查阅到的资料而言，大样本范围的研究分析很少，对该疾病发病时的病情特点、数代医护人员积累的诊断治疗和预防的相关经验的数据文本资料还十分匮乏，因此对于该病的诊断治疗方法和标准很难形成国内系统化统一和指南，对于该病的预后和发病机理的相关研究工作的开展也很难有条不紊的进行和向前推展。

针对国内的上述难题和困境，本文主要通过对患有抗NMDA受体脑炎的患者进行系统规范化的定期的相关病情的临床、预后观察及起病后1、3、6、12个月的随访评估，总结不同类型抗NMDA受体脑炎的临床特点，初步探究NMDA受体抗体滴度随病程的演变关系，明确抗NMDA受体脑炎的严重程度、转阴时间与抗体滴度的关系，为本病的诊断和治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为2016年1月至2018年1月期间在我院经过临床诊断治疗或者血清或脑脊液检测确诊患者，经统计为22名男患者、24名女患者，共计46名抗NMDA受体患者，其中将单纯疱疹病毒性脑炎、急性播散性脑脊髓炎、多发性硬化等器质性疾病排除在外。患者年龄1～52 岁，平均年龄在(22±13)岁之间，均既往体健，无异常围生史、发育史。

1.2 方法

1.2.1抗NMDA受体脑炎的诊断标准 (1)诊断符合CEP的脑炎标准；(2)患者的脑脊液和(或)血清抗加利福尼亚脑炎项目(NMDA)受体抗体呈阳性反应(转染细胞间接免疫荧光法)

1.2.2治疗方法免疫治疗(激素、免疫球蛋白)+对症支持治疗，合并肿瘤者行肿瘤切除术。

1.2.3随访观察病程1、3、6、12个月，重复监测NMDA受体抗体滴度(血清与脑脊液)、mRs评分;资料截取本文记录研究采用对患者在医院住院的病历资料进行统一系统资料截取的方式，主要截取以下信息：①一般情况:患者的个人基本信息(包括性别、年龄等)和个人发病时年龄；②确诊前情况:病患在确认患上该病前的相关诊断情况和资料，病患在确认换上该病前的既往病史情况和并发疾病以及合并疾病的情况；③临床发现:确认患病后的患病诊断治疗过程，首次发病的症状记录和描述，病情急性期的症状描述和记录；④实验室检查:样本检测CSF生化、EEG、头颅MRI、抗 NMDA 受体抗体和医生分析诊断治疗结果; ⑤针对该病的全程治疗记录和治疗诊断过程的突发或不良情况的相关统计记录；⑥预后和相关定期随访。

1.3 统计分析

2 结 果

2.1 一般资料

男22例，女24例，年龄1～52岁，平均发病年龄为22±13岁。既往史：均既往体健，无异常围生史、发育史。其中单纯疱疹病毒性脑炎、急性播散性脑脊髓炎、多发性硬化等器质性疾病排除在外。

2.2 临床表现

46例确诊时中位病程20 d。中枢性低通气(10例，21.7%)，精神症状(37例，80.4%)，癫痫(36例，78.3%)，意识障碍(12例，26.1%)，语言障碍(14例，30.4%)，锥体外系症状(9例，19.6%)自主神经症状(3,例，6.5%)，记忆力减退(10例，21.7%)。

2.3 滴度与临床严重程度、住院天数

2.3.1脑脊液滴度抗NMDA受体脑脊液抗体滴度1∶1的患者8例；抗体滴度1∶3.2组的患者11例；抗体滴度1∶10的患者15例；抗体滴度1∶32的患者10例；四组中脑脊液滴度与住院天数无统计学差异(P=0.535)；mRS评分为非参数检验中多个独立样本比较，Z=2.446，P=0.485。见表1。

表1 疾病发病初期4种脑脊液滴度的住院天数比较

2.3.2血清滴度 抗NMDA受体血清抗体滴度1∶10的患者18例；抗体滴度1:32组的患者14例；抗体滴度1∶100的患者7例；抗体滴度1:320的患者5例；四组中脑脊液滴度与住院天数间有统计学差异(P=0.021)，1∶320组住院天数明显高于其他组，MRS评分为非参数检验中多个独立样本比较，Z=2.446，P=0.485。见表2。

表2 疾病发病初期4种血清滴度的住院天数比较

2.4 随访

2.4.1随着疾病的治疗，MRS评分逐渐升高，4种血清滴度人数构成情况发生明显变化，除1∶10滴度组人数比例变化不明显外，其它三组人数比例显著下降(P<0.001)。见图1。

100806040200构成比(%)发病时1月后3月后6月后12月后阴性1∶3201∶1001∶321∶10

图1 疾病不同阶段血清滴度人数构成情况

2.4.2相较于血清滴度的变化，脑脊液滴度在疾病治疗及预后过程中变化更为明显，4种脑脊液滴度人数构成情况均发生明显变化，人数比例显著下降(P<0.001)。

3 讨 论

抗NMDA受体脑炎是脑炎疾病领域十分常见普遍的由自身免疫机制原因引发，主要累及边缘系统的脑炎，英国的多中心临床研究对于发病率统计发现该种疾病在脑炎疾病中所占比例高达4.4%，然而我国的自身国内发病率的统计目前尚无资料可查。该病前文已经表明在女性中发病率较高，其中男女比例约4∶1，但发病年龄的涉及范围则较广，以年纪小更多，本文研究的46名患者中最小患者出生为1岁(国外报道中最小仅8个月)，而年纪最大的患者为52岁(国外报道则高达85岁)，年纪中位数为23岁(国外报道21岁)，儿童组患者所占百分比为24%(11例)，与国外文献报道发病年龄及性别分布情况基本一致[3, 4]。

抗NMDA受体脑炎患者的临床表现呈复杂性、症状多样性，易造成误诊。其中Iizuka等将抗NMDA受体脑炎的患病过程分为前驱期、精神病期、无反应期、运动过度期及恢复期[5]，上述几种病程在患者患病过程中可能出现可能不出现，并且没有较为清晰的划分和区隔[6, 7]。有研究表明约三成的儿童会有时间持续小于14天的前驱期，而有约一半的18岁以上的患者会有前驱临床症状，主要表现为发病前出现发热、头痛、乏力等非特异性流感样前驱症状。伴随发病继续精神行为会变化以及意识和运动会因为神经功能失调导致障碍，严重可能会需要使用呼吸器。与文献报道类似，本文46例均有抗NMDA受体脑炎典型症状体征，首次发病时情况虽然各有差别然而伴随患病继续，患者最后的临床症状表现落于≥4种，本文研究样本中记录与可查阅的资料文献中记载相同[8]。在此提醒诊断治疗时面对儿童急性或亚急性脑炎患者应注意患病一段时间后是否会出现临床表现的≥4种情况，提高及时进行抗NMDA受体脑炎的检查诊断以便提高诊断精度以免错过最佳治疗时期。

此外，抗NMDA受体脑炎患者通常伴随肿瘤的发生，Florance等报道称大于18岁的女性抗NMDA受体脑炎患者中有56%合并卵巢畸胎瘤。Titulaer等对577例抗NMDA受体脑炎进行统计，发现其中38%(220例)的患者合并肿瘤，肿瘤患者中有94%(207例)为卵巢畸胎瘤，2%(4例)为卵巢外畸胎瘤，4%(9例)为非卵巢外畸胎肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、睾丸癌各2例，卵巢癌、胸腺癌和胰腺癌各1例。经统计发现年龄和性别是患畸胎瘤的两大主要正比因素，发病后尤其是在神经症状产生后可以诊断检查出肿瘤。而5%～50%的抗 NMDA受体脑炎与肿瘤有一定程度的关系[9, 10]。而本文的研究样本中仅6例诊断生有肿瘤，经分析本文样本整体患者首次发病年龄偏小但青春期患者较少是导致这种情况的主要因素[8]。卵巢畸胎瘤和抗NMDA受体抗体导致的抗NMDA受体脑炎二者内在关联还需进一步分析研究和扩展更多病例辅助支撑。

目前，抗NMDA受体抗体滴度、抗原表位谱与疾病复发、疾病预后之间的关联尚需证实[11]。有研究发现，预后较差患者的脑脊液与血清抗体滴度较预后较好者更高；同样，伴畸胎瘤患者的脑脊液与血清抗体滴度较不伴畸胎瘤者更高。这些发现强调了脑脊液在抗体检测中的重要性，且抗体滴度或可辅助临床评估。本研发现脑脊液抗 NMDA受体滴度相对住院时间没有关系。

血清和脑脊液抗NMDA受体抗体滴度与患病所处过程阶段可能有一点关系。分析Dalmal等的相关研究文献内容发现在其研究中随着患者病情控制适度缓解时检测抗体滴度显示下降，因此抗体滴度与病情可能存在正比显示关系。本研究随访过程中mRS评分逐渐降低，提示随着疾病的治疗及康复，大部分患者病情逐渐缓解，4组血清及脑脊液滴度人数构成情况均发生明显变化，人数比例较随访前均显著下降，绝大多数可转阴。有文献研究脑脊液抗NMDA受体抗体滴度可预示该病复发病情情况，可能存在正相关关系。

当前国内外使用多种抗NMDA受体脑炎的治疗方法，其中以免疫和肿瘤切除联合治疗为一线治疗模式推广。国际上较为标准的推荐首位治疗方案为治疗主线为免疫治疗,静脉注射免疫球蛋白、或血浆置换,二线治疗则建议免疫治疗与利妥昔单抗或环磷酰胺,其中对于发病过程中神经症状(癫痫或者精神情况)进行对症治疗、支持治疗、康复治疗[12]。本文样本高达7成以上患者通过糖皮质激素+免疫球蛋白联合治疗的主线治疗方案。有5例因为复发及一线治疗效果不明显而改为二线治疗，但基于当前国际研究认为二线治疗的预后效果较差，且对于部分学者提出的二线治疗对于不合并肿瘤患者病情复发和缓解作用尚存争议，目前不作为主流治疗模式推荐。在本研究中，有5起肿瘤病例，其中进行了3起手术，预后情况良好。抗NMDA受体脑炎患者临床症状较重，但经及时治疗后大多数恢复机率较高。可查阅的国外研究文献可知该病在进行切除肿瘤手术和免疫治疗后死亡机率很低，高达四分之三的患者可以基本恢复正常，但仍有四分之一患者存在一定意识和运动障碍问题。

综上所述，抗NMDA受体脑炎是一种以进行性发展、临床症状重、可治疗可复发为主要特点的临床上较为常见和普遍的的自身免疫介导性脑炎，因此越早确诊越早治疗对病情控制十分重要。对于急性起病无精神病史的患者的精神行为异常、癫痫、认知障碍、意识障碍、运动障碍、自主神经功能障碍等表现，提醒医者需要关注是否有可能患抗NMDA受体脑炎，及时进行样本检查血清和脑脊液抗NMDA受体抗体，确认病情后推荐及时采用主线治疗方案，且对于出现神经症状或治疗效果不显著的患者重复检查确诊，并同时排查肿瘤，如发现肿瘤者尽早切除，多数患者预后良好。