左西孟旦在急性前壁心肌梗死合并心力衰竭患者中的应用

王芳 徐承义 刘心甜 吴明祥 刘成伟 苏晞

430022 武汉亚洲心脏病医院心内科

直接经皮冠状动脉介入治疗(primary percutaneous coronary intenrention，PPCI)是急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)首选治疗方法[1]。尽管PPCI可以有效开通闭塞冠状动脉，恢复血流，缩小心肌梗死面积，部分患者在PPCI术后数天内仍可发生心力衰竭(以下简称心衰)。左西孟旦是一种钙增敏剂，已被指南推荐用于抗心衰治疗，且疗效优于多巴胺和多巴酚丁胺[2]。RUSSLAN研究证实，左西孟旦治疗STEMI合并左心衰的疗效显著且安全性好[3]，国产左西孟旦在失代偿性心衰中亦取得较好疗效。但其在PPCI术后STEMI合并心衰人群中的临床研究资料较少。故本文探讨左西孟旦在PPCI术后急性前壁心肌梗死合并心衰(包括心原性休克)患者中的有效性与安全性，旨在为此类患者临床治疗提供参考。

1 对象和方法

1.1 研究对象

连续收集2015—2016年在武汉亚洲心脏病医院心内科监护室住院的87例STEMI患者，心梗定位在前壁或广泛前壁，均已接受PPCI治疗，术前合并或术后72 h内出现心衰。按照随机数字表法将患者分为两组，即研究组44例和对照组43例。研究组在标准化治疗的基础上给予左西孟旦(悦文，齐鲁制药有限公司)持续24 h静脉泵入，对照组仅给予标准化治疗。

1.2 入选与排除标准

入选标准同时满足以下三点：(1)符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》诊断标准[1]，起病12 h内；(2)已行PPCI或静脉溶栓未通行补救性PCI治疗，罪犯血管是左前降支，术中成功开通并置入药物洗脱支架，术后TIMI血流3级；(3)入院时已存在或PPCI术后72 h内出现的心衰，心功能分级Killip≥Ⅱ级，包括心原性休克。

排除标准：(1)年龄<18岁或>75岁；(2)合并严重感染；(3)严重肝肾功能不全；(4)中至重度的贫血，血红蛋白<90 g/L；(5)心房颤动或心室率>120 次/min；(6)限制性心肌病、肥厚型梗阻性心肌病等引起左室流出道显著梗阻的心脏疾病；(7)慢性心衰；(8)对左西孟旦或其任一成分过敏。

1.3 方法

研究方法：单中心、前瞻性、随机、对照分析。

研究组给药方法：左西孟旦持续静脉泵入，初始30 min给予负荷剂量12 μg/kg，后调整为0.1 μg·kg-1·min-1，总疗程24 h。对于收缩压<100 mmHg的患者，不需负荷剂量，可直接用维持剂量。左西孟旦药物治疗期间，若发生低血压，如收缩压<80 mmHg，或主动脉内球囊反搏治疗患者平均动脉压下降>10 mmHg，按以下流程处理：(1)补充容量；(2)调整左西孟旦剂量为0.05 μg·kg-1·min-1；(3)经处理后血压仍继续下降，可考虑静脉输注去甲肾上腺素，或必要时停止左西孟旦治疗。

标准化治疗的定义：按照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》推荐[2]，除心原性休克患者，禁止使用正性肌力药物，低血压状态的患者可使用去甲肾上腺素。

临床症状评估中，呼吸困难程度分为平卧位、夜间阵发性、半卧位和端坐呼吸困难4个等级。参考呼吸困难程度定义呼吸困难评分标准：平卧位睡眠计4分，夜间阵发性呼吸困难计3分，半卧位睡眠计2分，端坐呼吸计1分。由2位中级或以上职称临床医生判断。

药物有效性评估，即主要终点是从研究基线至第5天呼吸困难评分的改变，基于左西孟旦药理学特性[4]，评分的时间截点依次是基线(d0)、24 h(d1)、48 h(d2)、72 h(d3)、第5天(d5)。次要终点包括N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)的变化及6个月随访临床事件，包括心原性死亡与因心衰再次住院。药物安全性评估，包括低血压、窦性心动过速、心房颤动、室性心律失常及缺血事件发生率。研究方案经医院伦理委员会批准，入选患者均签署知情同意书。患者出院后，对患者在心内科门诊或电话定期随访。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 基线临床资料

研究组的肌钙蛋白I峰值高于对照组(P=0.042)，余基线临床资料差异无统计学意义，见表1。

2.2 冠状动脉造影特征与PPCI相关数据

PPCI-研究基线时间在研究组早于对照组，但差异无统计学意义(P=0.098)。余冠状动脉造影特征与PPCI相关数据比较差异均无统计学意义，见表2。

2.3 有效性终点

主要终点呼吸困难评分从研究基线至d5，d3、d5均显著改善(均为P<0.05)。研究组d2、d3、d5时呼吸困难评分总和分别较研究基线显著升高24.0%、26.2%和41.3%，对照组d3、d5时呼吸困难评分总和分别较研究基线显著升高17.1%和23.8%，见表3。

研究组d5时NT-proBNP水平较对照组显著下降(P=0.021)。研究组循环辅助器械成功撤除率显著高于对照组(P=0.045)。两组的住院期间心原性死亡与因心衰再次住院总体发生率无统计学差异(29.5%比37.2%，χ2=0.575，P=0.448)，见表3。

2.4 安全性终点

研究组d0～d1低血压(收缩压<90 mmHg或平均动脉压下降>10 mmHg)的发生率高于对照组(39.5%比18.6%，χ2=4.261，P=0.039)，但两组间去甲肾上腺素治疗并无显著差异。因低血压发作，研究组4例患者调整左西孟旦药物剂量，1例患者停用药物，1例因持续快速率房颤停用药物。窦性心动过速、心房颤动、室性心动过速和心肌缺血发作在两组间差异无统计学意义。

表1 两组的基线临床资料比较

表2 两组的冠状动脉造影特征与PPCI数据比较

表3 两组有效性终点比较

注：a正性肌力药物，除左西孟旦外，仅限于多巴胺与多巴酚丁胺；b循环辅助器械包括主动脉内球囊反搏术(IABP)与体外膜肺氧合(ECMO)，成功撤除指研究第5天时IABP或ECMO已撤除，且在撤除后24 h内血流动力学与心衰症状稳定或仅需药物干预，无需再次置管；c有创通气成功撤除指患者呼吸功能改善，研究第5天时气管插管已拔除，且在拔除后24 h内血流动力学与呼吸功能稳定，无需二次插管

3 讨论

左西孟旦通过结合于心肌细胞上的肌钙蛋白C促进心肌收缩，并通过介导ATP敏感的钾通道而发挥血管舒张作用和轻度抑制磷酸二酯酶的效应。LIDO研究表明，左西孟旦可改善低心排心衰患者的急性期血流动力学和6个月随访的生存率，且疗效优于多巴酚丁胺。目前，左西孟旦在PPCI术后急性心肌梗死合并心衰患者中的有效性与安全性的研究较少。早期研究证实，左西孟旦能降低STEMI合并心衰患者的死亡率，且不增加低血压、心肌缺血发作的风险[3]。Mahara等[5]研究显示，接受血运重建治疗后的STEMI合并心衰患者应用左西孟旦能进一步降低死亡率。

呼吸困难评分作为心衰症状的量化指标，能客观评估呼吸困难的程度。张宇辉等[6]发现，与多巴酚丁胺相比，左西孟旦能明显改善急性失代偿性心衰患者的血流动力学和呼吸困难，且耐受性和安全性良好。本研究同样证实，左西孟旦能显著改善患者呼吸困难。应用左西孟旦第3天呼吸困难评分较对照组显著提高，第5天时NT-proBNP显著下降(P<0.05)；治疗第5天时上述进一步改善，可能与左西孟旦的活性代谢产物浓度在用药后第3～5天达峰有关[4]。患者病情改善，本研究中显示在第5天循环辅助器械成功撤除比例较对照组显著提高。此外，左西孟旦还具有减轻缺血再灌注损伤所致的心肌顿抑、提高心肌收缩力的作用，进一步改善心衰症状[7]。

本研究临床终点为6个月随访时心原性死亡与因心衰再次住院的复合事件，研究组发生率倾向于低于对照组，但无统计学差异(P=0.448)。SURVIVE研究同样未证实急性失代偿性心衰合并左室射血分数<30%患者的生存率能从左西孟旦治疗中获益[8]。此外，接受血运重建治疗后急性心肌梗死合并心衰的患者，无论是否出现心原性休克，左西孟旦仅能改善临床症状和急性期血流动力学，并不能降低死亡率[9]。同时，左西孟旦治疗心衰的远期效果，目前的研究尚无定论。Pollesello等[10]对来自8个国家16个不同研究中心的25项荟萃分析进行评估，发现左西孟旦能有效降低患者死亡率。但多数纳入的研究已排除合并心原性休克患者，且未严格区分心肌梗死的部位。本研究将特定梗死部位的心肌梗死患者纳入分析(前壁或广泛前壁)，虽未证实左西孟旦有益于降低临床死亡率，但能有效改善临床症状，并有降低总体临床事件发生率的趋势，对临床应用左西孟旦具有一定指导价值。

在安全性方面，左西孟旦组低血压的发生率高于对照组(P=0.039)，但两组间去甲肾上腺素治疗比例以及因低血压停药的比例并无显著差异。除低血压外，应用左西孟旦最常见的不良反应是心房颤动。研究组心房颤动的发生率高达25.0%，高于SURVIVE研究[8]，但与对照组发生率相似。此外，纳入的心原性休克患者对左西孟旦治疗表现出较好的耐受性。

左西孟旦能够快速改善接受血运重建治疗的急性前壁心肌梗死合并心衰患者的呼吸困难症状，但不能减少6个月复合临床终点事件，药物治疗耐受性良好。本研究存在以下不足：单中心研究、样本量少、纳入患者起病-首次医疗接触时间长、非盲法研究、是否需要排除心原性休克患者存在争议、主要终点(呼吸困难评分)具有主观性、随访时间短等。未来需要设计更完善的研究，进一步评估左西孟旦的疗效。

利益冲突：无