大肠埃希菌血流感染治疗方案的设计与优化Δ

陈文倩，鲁炳怀，杜雯雯，张 丹，张相林，李朋梅#

(1.中日友好医院药学部，北京 100029； 2.中日友好医院呼吸与危重症医学科，北京 100029)

大肠埃希菌(E.coli)是中日友好医院(以下简称“该院”)院内感染常见且重要的病原体之一，在2012年全国医院感染监测网综合重症加强护理病房医院感染检出病原菌中居第4位[1]。大肠埃希菌在2011年、2013年和2016年我国10个城市院内获得性血流感染病原菌分布中居首位(占32.6%)[2]；2014—2015年全国血流感染细菌耐药监测报告中，大肠埃希菌占33.8%，居首位，产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum beta-lactamase，ESBL)大肠埃希菌的检出率为56.9%，其耐药性也让临床用药选择面临着巨大挑战[3]。含β-内酰胺酶抑制剂复方制剂和碳青霉烯类是2类重要的抗产ESBL大肠埃希菌的抗菌药物，常用于重症细菌性感染的经验治疗。β-内酰胺类为时间依赖性抗菌药物，药物浓度>最低抑菌浓度(MIC)时间占给药间隔时间百分比(%T>MIC)是评价其抗菌效果的临床疗效指标[4]。如何根据已有的抗菌药物数据结合实际耐药情况设计“量体裁衣”式的治疗方案是每个医疗机构所面对的重要问题。随着抗菌药物药动学(harmacokinetics，PK)/药效学(pharmacodynamics，PD)理论的发展，临床也出现了延长滴注时间、两步法等优化给药方案。蒙特卡洛模拟运用已有的抗菌药物在人体内临床研究的PK参数，结合抗菌药物对致病菌的MIC，以PK/PD参数为目标值，可以模拟多种临床方案对若干“病例”的达标概率(probability of target attainment， PTA)[5]。由于各医疗机构致病菌谱及耐药性存在差异，故制定方案应“量体裁衣”。本研究以该院2018年血培养E.coli的药物敏感试验结果为依据，运用蒙特卡洛软件模拟计算临床常用的抗E.coli药物氨苄西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、美罗培南及亚胺培南多种给药方案的PTA和累积反应分数(cumulative fraction of response， CFR)，为该院合理使用抗菌药物提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 临床PK参数

亚胺培南西司他丁、美罗培南的PK参数来源于已发表的中国血流感染人群的文献；哌拉西林他唑巴坦来自于健康人群的数据；氨苄西林舒巴坦因无中国人群的数据，故采用了国外人群的数据，具体见表1。

表1 4种抗E. coli药物的药动学参数Tab 1 Pharmacokinetic parameters of 4 kinds of anti-E. coli antibiotics

注：“—”表示暂无数据

Note：“—” means no data at present

1.2 临床PD参数

收集该院2018年血培养中分离的非重复E.coli菌株共113株，采用Vitek-2 Compact全自动分析系统及配套的药物敏感试验卡测定4种抗菌药物对E.coli的MIC，统计分析该院E.coli对4种抗菌药物的敏感性，见表2。该院大肠埃希菌产ESBLs比例为18.6%(21/113)。

表2 4种抗E. coli药物对E. coli的MICTab 2 MIC of E. coli to 4 kinds of anti-E. coli antibiotics

1.3 临床治疗方案设定

本研究中，抗E.coli方案的制订依据2014年《中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识》的推荐[10]，再结合该院临床实际使用情况，模拟了10种静脉用药方案：“氨苄西林舒巴坦3.0 g，每6 h给药1次”；“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，每8 h给药1次”和“4.5 g，每6 h给药1次”；“亚胺培南西司他丁0.5 g，每8 h给药1次”、“0.5 g，每6 h给药1次”、“1 g，每8 h给药1次”和“1 g，每6 h给药1次”；“美罗培南0.5 g，每8 h给药1次”、“1 g，每8 h给药1次”和“1 g，每6 h给药1次”，滴注时间为0.5 h。

1.4 蒙特卡洛模拟

亚胺培南西司他丁运用二房室稳态模型，氨苄西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦和美罗培南运用一房室稳态模型，采用Oracle Crystal Ball(Ver. 11.1.2)软件模拟计算10种抗E.coli方案的PTA和CFR，模拟5 000次。氨苄西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦以%T>MIC>50%为靶目标，亚胺培南和美罗培南以%T>MIC>75%为靶目标[4]。模拟时设定PK参数服从对数正态分布，服从均匀分布，MIC服从自定义分布。当PTA或CFR≥90%时，则认为该方案可获得满意的临床疗效[11-12]。

2 结果

2.1 E. coli血流感染的经验治疗方案情况

针对E.coli血流感染，当前给药方案中，“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，每8 h给药1次”、“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，每6 h给药1次”、“美罗培南0.5 g，每8 h给药1次”、“美罗培南1 g，每8 h给药1次”和“美罗培南1 g，每6 h给药1次”的CFR≥90%，氨苄西林舒巴坦和亚胺培南西司他丁方案均不达标，见表3。

表3 10种不同方案对E. coli血流感染患者的CFR(%)Tab 3 CFR values of 10 regimens of antibiotics against E. coli bloodstream infection(%)

2.2 E. coli血流感染的目标治疗情况

各方案中，“氨苄西林舒巴坦3 g，每6 h给药1次”在MIC≤8 μg/ml时的PTA>90%；“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，每8 h给药1次”在MIC≤4 μg/ml时的PTA>90%，而“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，每6 h给药1次”则在MIC≤16 μg/ml时的PTA>90%；“亚胺培南西司他丁1 g，每6 h给药1次”在MIC≤0.5 μg/ml时的PTA>90%，“亚胺培南西司他丁0.5 g，每6 h给药1次”和“亚胺培南西司他丁1 g，每8 h给药1次”在MIC≤0.25 μg/ml时的PTA>90%；“美罗培南0.5 g，每8 h给药1次”在MIC≤1 μg/ml时的PTA>90%，“美罗培南1 g，每8 h给药1次”在MIC≤2 μg/ml时PTA>90%，“美罗培南1 g，每6 h给药1次”在MIC≤4 μg/ml时的PTA>90%，见图1。

图1 10种不同方案对E. coli血流感染患者的PTA(%)Fig 1 PTA values of 10 regimens of antibiotics against E. coli bloodstream infection(%)

3 讨论

大肠埃希菌是院内血流感染的重要致病菌，在该院血培养革兰阴性菌致病菌中居第1位，与其他多中心研究结果类似[2,13-15]；其中，产ESBL大肠埃希菌占18.6%，低于全国调查数据(30.1%)[3]。该院大肠埃希菌对氨苄西林舒巴坦的敏感率仅30.1%，对哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南西司他丁和美罗培南的敏感率均>90%，略高于全国水平[3]。致病菌对抗菌药物敏感是否就可以常规使用抗菌药物方案？本研究首次运用蒙特卡洛模拟的方法对该院常规治疗方案进行了评价，为该院合理制订用药方案提供了依据。

由表3可见，对该院怀疑E.coli导致血流感染的患者经验选择方案时，建议选择“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，每6/8 h给药1次”或“美罗培南0.5/1/2 g，每8 h给药1次”方案，不建议选择亚胺培南西司他丁。由表2可见，虽然E.coli对美罗培南和亚胺培南西司他丁的敏感率均较高，但亚胺培南西司他丁(MIC90=1 μg/ml)对E.coli的MIC90却是美罗培南(MIC90=0.25 μg/ml)的4倍，这就导致相同给药方案的PTA相差较大，很可能导致不同的临床预后，应引起临床的重视。“亚胺培南西司他丁0.5 g，每6 h给药1次”和“亚胺培南西司他丁1 g，每8 h给药1次”的CFR类似，提示提高频次较提高单次剂量更易获得理想的临床疗效，也从侧面支持时间依赖性抗菌药物应注重给药频次。

由图1可见，对E.coli导致的血流感染，在获得各抗菌药物的药物敏感试验结果后应选择PTA≥90%的方案。若氨苄西林舒巴坦对E.coli的MIC≤8 μg/ml时可选择“3 g，每6 h给药1次”；哌拉西林他唑巴坦对E.coli的MIC≤4 μg/ml时可选择“4.5 g，每8 h给药1次”方案，而MIC≤16 μg/ml时建议选择“4.5 g，每6 h给药1次”；亚胺培南西司他丁对E.coli的MIC≤0.5 μg/ml时可选择“1 g，每6 h给药1次”方案，MIC≤0.25 μg/ml时还可选择“0.5 g，每6 h给药1次”和“1 g，每8 h给药1次”；美罗培南对E.coli的MIC≤1 μg/ml时可选择“0.5 g，每8 h给药1次”方案，在MIC增加到2 μg/ml时可选择“1 g，每8 h给药1次”方案，在MIC增加到4 μg/ml可选择“1 g，每6 h给药1次”方案。

蒙特卡洛模拟的结果对临床用药具有重要的参考意义，但仍需进一步临床实践证实。本研究参考了亚胺培南西司他丁、美罗培南在血流感染患者中的PK数据，具有较好的临床意义。哌拉西林他唑巴坦和氨苄西林舒巴坦因没有合适的PK数据，故参考了健康人群和国外人群的数据。对于E.coli导致的血流感染，本研究仅模拟了常规0.5 h滴注的给药方案，对于亚胺培南西司他丁可选择延长滴注时间来增加f%T>MIC的PTA，已有一些学者进行了模拟，滴注时间延长至3 h可明显提高PTA[11]。

综上所述，该院10种抗E.coli血流感染方案中，经验治疗可选择“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，每8/6 h给药1次”和“美罗培南0.5/1/2 g，每8 h给药1次”方案。目标治疗可根据MIC选择方案。