抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1和抗接触蛋白相关蛋白2双抗体阳性疾病的临床特点

董立羚，关鸿志，黄 颜，郝红琳，牛婧雯，柳 青，卢 强，徐 丹，张君怡，周立新，金丽日，任海涛，朱以诚，彭 斌，崔丽英，周祥琴

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院神经内科，北京 100005

抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1)抗体相关疾病和抗接触蛋白相关蛋白2(contactin-associated protein 2，Caspr2)抗体相关疾病是两种较为少见的自身免疫性疾病。LGI1和Caspr2都属于电压门控性钾离子通道(voltage-gated potassium channel，VGKC)相关蛋白[1]，LGI1是一种主要分布于海马和颞叶皮层的突触蛋白，有助于解整合素金属蛋白酶(adisintegrin and metalloproteinase，ADAM)分子的结合和抑制性信号的传递；而Caspr2是一种主要分布于周围神经和海马的细胞黏附分子，有助于有髓轴突近结侧区的钾离子通道聚集和节间静息电位的形成[2- 4]。抗LGI1抗体相关疾病和抗Caspr2抗体相关疾病在临床表型上存在一定交叉性和异质性。抗LGI1抗体相关疾病主要表现为边缘性脑炎；而抗Caspr2抗体相关疾病除了边缘性脑炎，还可以表现为神经性肌强直或Morvan综合征[5- 6]。Morvan综合征是一种少见的自身免疫性脑炎，主要表现为神经性肌强直、自主神经功能不全、脑病和失眠[7]。以往文献主要对抗LGI1或抗Caspr2单抗体阳性疾病进行分析比较，较少对抗LGI1和抗Caspr2双抗体阳性疾病进行总结。本研究回顾性分析了7例抗LGI1和抗Caspr2双抗体阳性患者的临床资料，以期为今后的临床诊治提供参考。

资料和方法

资料来源2014年7月至2017年12月在北京协和医院神经内科收治的7例血清抗LGI1和抗Caspr2双抗体阳性患者，男4例，女3例，起病年龄24～70岁，4例在40岁或之前起病，病程1～3个月。本研究经北京协和医院伦理委员会批准，所有患者均豁免知情同意。

数据采集采集患者的病史、神经系统查体、三大常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能、抗核抗体、抗HuYoRi抗体、胸部CT或X片、腹盆部CT或超声等资料。7例患者完成血清抗LGI1和抗Caspr2抗体检查，6例完成脑脊液检查。7例完成心电图、脑电图，6例完成肌电图、头颅MRI，2例完成多导睡眠监测、头颅PET-CT检查。

治疗和随访1例患者在免疫治疗前因心律失常死亡，6例患者接受免疫治疗。免疫治疗方案参照《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[8]。随诊1～2年，观察病情变化。

结 果

临床表现7例患者中，6例(86%)以“肌肉颤搐、疼痛”起病，1例(14%)以“记忆下降”起病。随着病情进展，7例(100%)患者均出现肌肉颤搐、疼痛、失眠；4例(57%)合并睡眠行为障碍，其中，2例表现为梦呓，2例分别表现为梦游和睡眠中摸索；5例(71%)伴有记忆下降，主要为近记忆力下降；5例(71%)出现精神行为异常，表现多样，包括淡漠、易激惹、焦虑、幻觉、妄想等；3例(43%)伴有癫痫发作，其中，2例为全面性强直-阵挛发作，1例为复杂部分性发作。7例(100%)患者均出现多汗；4例(57%)伴有尿便障碍；1例(14%)伴有体位性低血压和性功能下降；6例(86%)出现体质量下降；3例(43%)伴有食欲下降(表1)。

实验室检查7例患者血清抗LGI1和Caspr2抗体均为阳性。6例完成脑脊液检查，其中，2例脑脊液抗体阴性，2例抗Caspr2抗体阳性，2例为双抗体阳性；67%(4/6)患者脑脊液常规、生化正常，33%(2/6)脑脊液白细胞和蛋白轻度升高。57%(4/7)患者血钠降低。29%(2/7)抗核抗体阳性。所有患者肿瘤筛查均为阴性(表2)。

LGI1：富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1；Caspr2：接触蛋白相关蛋白2

LGI1：leucine-rich glioma inactivated 1；Caspr2：contactin-associated protein 2

100%(6/6)患者肌电图检查均可见M波后延长的后发放电位，和/或安静状态下三联、多联、成簇异常放电、肌颤搐放电。运动和感觉神经的传导速度和波幅均正常，运动单位动作电位和募集也正常。71%(5/7)患者心电图异常，主要表现为窦性心动过速、电轴偏转、QT间期延长。71%(5/7)患者脑电图显示基本节律变慢、散在或普遍慢波，其中29%(2/7)合并存在局灶起源的癫痫波。2例完成多导睡眠图，表现为慢波睡眠缺乏、睡眠连续性差、睡眠效率降低。100%(6/6)头颅MRI正常。2例完成PET-CT，1例正常，1例显示皮层弥漫代谢减低，伴基底节、右颞内侧代谢增高(表3)。

免疫治疗与转归6例患者接受免疫治疗，包括糖皮质激素和免疫球蛋白；2例加用吗替麦考酚酯片；1例由于病情较重，给予吗替麦考酚酯片和血浆置换。4例患者在免疫治疗后，每1～3个月复查1次血清抗LGI1和抗Caspr2抗体，其中，2例加用吗替麦考酚酯片者在治疗2～3个月后血清抗体,转阴，2例在治疗6～10个月后抗体转阴；4例患者均在抗体转阴后6个月～1年逐渐减停激素和吗替麦考酚酯片。2例患者在治疗6～8个月临床症状缓解后逐渐减停药物。1例患者在免疫治疗前因心律失常死亡；1例在免疫治疗后因肺部感染死亡；5例患者的临床症状均明显改善，随诊1～2年，均未复发，亦未发现肿瘤(表4)。

讨 论

van Sonderen等[9]研究显示，67%抗LGI1抗体阳性者和90%抗Caspr2抗体阳性者为男性，起病年龄多在50～70岁。一般认为，LGI1只存在于中枢神经系统，所以，多数抗LGI1抗体阳性者表现为边缘性脑炎，周围神经和自主神经受累较少。约90%抗LGI1抗体阳性者存在癫痫发作、记忆下降或精神行为异常，65%存在失眠；65%存在低钠血症，<10%合并肿瘤。而Caspr2同时存在于中枢和周围神经，所以，约50%抗Caspr2抗体阳性者存在肌肉颤搐、痉挛、多汗等周围和自主神经受累的表现。另外，80%存在记忆下降，约50%存在癫痫发作或失眠；60%存在体质量下降，20%合并肿瘤。

本研究结果显示，抗LGI1和抗Caspr2双抗体阳性患者女性比例较高，起病年龄较小。在临床表现上，这些双抗体阳性患者兼具以上两种单抗体阳性者的特点。

表2 7例抗LGI1和Caspr2双抗体阳性患者的血清和脑脊液检查结果Table 2 Serum and cerebrospinal fluid examination of seven patients with dual seropositive antibodies of LGI1 and Caspr2

ND：未做

ND：not done

表3 7例抗LGI1和Caspr2双抗体阳性患者的实验室检查结果Table 3 Instrumental examination of seven patients with dual seropositive antibodies of LGI1 and Caspr2

首先，所有患者均存在中枢、周围和自主神经受累的临床症状，基本符合Morvan综合征的诊断。中枢神经受累的表现多样，包括睡眠障碍、记忆下降、精神行为异常和癫痫发作等；周围神经受累主要表现为肌肉颤搐、疼痛；自主神经受累表现为多汗、尿便障碍、性功能下降等。以往研究显示，在抗LGI1或抗Caspr2单抗体阳性的患者中，出现率最高的临床症状是癫痫发作、记忆下降或精神行为异常[9- 11]；但本研究双抗体阳性患者中，出现率最高的是失眠、肌肉颤搐、疼痛和多汗(100%)。

除了临床症状，各项实验室检查结果也支持中枢、周围和自主神经受累。100%(6/6)患者肌电图显示M波后发放电位和/或安静状态下异常自发放电，提示周围神经兴奋性增高；71%(5/7)心电图异常，考虑与自主神经功能不全有关；71%(5/7)脑电图异常，50%(1/2)PET-CT异常，支持脑病的诊断。1例患者头颅MRI正常，但同期PET-CT异常。与Tripathi等[12]的报道相似，提示相对于头颅MRI，PET-CT更有助于这类患者的早期评估。

可见，与抗LGI1或抗Capsr2单抗体阳性者相比，双抗体阳性者的神经系统受累广泛，全面累及中枢、周围和自主神经。

表4 7例抗LGI1和Caspr2双抗体阳性患者的治疗和预后

N/A：不适用

N/A：not applicable

其次，本研究中，57%(4/7)双抗体阳性者同时存在低钠血症和体质量下降。既往研究显示，抗LGI1或抗Caspr2单抗体阳性者很少同时出现低钠血症和体质量下降。低钠血症多见于抗LGI1抗体阳性者，考虑与抗LGI1抗体与下丘脑分泌抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)的神经元结合，导致ADH分泌增多，水潴留，稀释性低钠血症有关[7，13]。体质量下降多见于抗Caspr2抗体阳性者，原因不明[7，9]。

文献报道10%～20%抗LGI1或抗Caspr2单抗体阳性者合并肿瘤[6，9]，本研究所有双抗体阳性者肿瘤筛查均为阴性，推测可能与样本量小有关。有研究认为，抗VGKC复合体抗体和副肿瘤综合征抗体的作用位点不同，前者主要作用于细胞表面或突触抗原，后者作用于细胞内抗原。所以，不同于后者，前者很少合并肿瘤[7，14]。

关于抗LGI1和/或抗Caspr2抗体相关疾病的复发率和死亡率，文献报道差异较大。van Sonderen等[9]报道，随访2年以内8%患者复发，随访2年以上27%～35%复发。在Gadoth等[15]报道了256例患者中，有2例死亡。本研究中所有患者随访1～2年，均为单向病程，但是29%(2/7)死亡。今后需要进一步延长随访年限，观察复发情况。与单抗体阳性者相比，双抗体阳性者是否预后较差，还有待于进一步扩大样本量研究。

综上，抗LGI1和/或抗Caspr2抗体相关疾病较为少见，临床表现多样，容易误诊。对于急性或亚急性起病的神经精神症状，尤其是伴有失眠、肌肉颤搐、疼痛和多汗者，建议完善血清抗LGI1和抗Caspr2抗体检查。与单抗体阳性者相比，双抗体阳性者存在更加广泛的神经系统受累，包括中枢、周围和自主神经。由于自主神经受累，这类患者可以发生猝死，需要提高警惕。