腹腔热灌注化疗治疗晚期卵巢上皮性肿瘤的疗效和预后分析

牛海燕，侯保萍，卫金线

郑州市第一人民医院妇科，郑州4500000

卵巢上皮性肿瘤（ovarian epithelial tumor，OET）多见于中老年女性，是致死率最高的妇科恶性肿瘤，由于本病初期较隐匿，早期缺乏有效的筛查手段，因此发现时多数已属晚期[1]。多数OET患者经过治疗后会在5年内复发或发生远处转移，生存率极低[2]。晚期OET可在整个腹膜腔发生种植转移，出现恶性腹腔积液，这也是导致患者死亡的重要原因之一[3]。腹腔热灌注化疗（intraperitoneal hyperthermic chemotherapy，IPHC）最早应用于腹膜原发肿瘤，利用肿瘤细胞耐温差的原理增加其通透性，提高细胞内药物浓度，进而杀灭肿瘤细胞[4]。近年来，有学者提出将IPHC应用于OET患者，并取得了较好的疗效[5]。本研究分析90例晚期OET患者的临床资料，探讨IPHC对晚期OET患者疗效和预后的影响，旨在为临床治疗晚期OET提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2013年1月至2015年6月于郑州市第一人民医院治疗的晚期OET患者的临床资料。纳入标准：①均接受卵巢癌细胞减灭术，经术后病理检查确诊为OET；②临床分期为Ⅲc期或Ⅳ期[6]；③入院前未接受过抗肿瘤治疗；④一般情况尚好，无严重恶病质或心肺功能障碍；⑤临床和随访资料完整。排除标准：因任何原因未能完成化疗或按时间节点接受化疗者。根据纳入和排除标准，本研究共纳入90例晚期OET患者。根据治疗方法的不同将患者分为对照组（n=42）和观察组（n=48），对照组患者术后接受静脉化疗，观察组患者术后接受静脉化疗和IPHC。对照组患者的平均年龄为（55.28±13.96）岁；国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期：Ⅲc期13例，Ⅳ期29例；病理类型：浆液性27例，黏液性13例，其他2例。观察组患者的平均年龄为（53.91±17.70）岁；FIGO分期：Ⅲc期18例，Ⅳ期30例；病理类型：浆液性31例，黏液性16例，其他1例。两组患者的年龄、FIGO分期和病理类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者参考《2012NCCN卵巢癌包括输卵管癌和原发腹膜癌临床实践指南（第二版）》[7]中的一线方案进行化疗。所有患者均接受卵巢癌细胞减灭术，术后一周行静脉化疗，化疗方案为紫杉醇+卡铂（TC）方案：紫杉醇（175 mg/m2）静脉滴注30 min，无严重不良反应后，继续静脉滴注3 h；卡铂用量为血药浓度-时间曲线下面积（area under curve，AUC）5～6，静脉滴注1 h以上；每3周为1个疗程，共6个疗程。化疗的过程中进行心电监护，化疗前给予地塞米松20 mg静脉注射，西咪替丁30 mg、苯海拉明40 mg肌内注射。出现不良反应后及时对症治疗或停药。

观察组在对照组的基础上分别在术后、术后第2天和术后第4天加用IPHC。具体方案：术中关腹前放置热灌注治疗管，应用热灌注治疗仪进行灌注治疗，将80～120 mg顺铂与3000 ml 0.9%氯化钠溶液混合成灌注液，预热至45℃，灌注速度为500 ml/min，调节进出水阀，控制腹腔积液量在1500 ml左右，维持6 h后开阀引流。3次IPHC后拔除热灌注治疗管。

1.3 观察指标

肿瘤标志物：记录患者术前和各次（第1次、第2次、第3次、第4次）化疗后的血清糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平。依据世界卫生组织（WHO）抗癌药物常见不良反应分级标准[8]评价不良反应，3级以上不良反应即为不能忍受，需要治疗的不良反应。腹腔积液控制情况：腹腔积液完全消失且持续4周以上为完全缓解（complete response，CR）；腹腔积液减少50%以上，持续4周以上为部分缓解（partial response，PR）；腹腔积液减少不超过50%，或增加不超过25%，持续4周以上为疾病稳定（stable disease，SD）；腹腔积液增加超过25%为疾病进展（progressive disease，PD）。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.4 随访方式

治疗结束后采用电话和门诊的方式进行随访，每3个月随访1次，随访时间为3年，末次随访时间为2018年6月。无进展生存是指患者从接受治疗开始到疾病进展或者死亡之前的生存状态。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，多个时间点连续数据的比较采用重复测量方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用Pearson χ2检验或Fisher确切概率法；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清CA125水平的比较

两组患者的血清CA125水平均于化疗后逐渐降低，不同时间点患者的CA125水平比较，差异有统计学意义（F时间=44.209，P＜0.01）；两组患者的血清CA125水平比较，差异有统计学意义（F组间=6.089，P＜0.01）。时间和组别间存在交互效应（F时间×组间=50.824，P＜0.01）。术前和第 4次化疗后，两组患者的血清CA125水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。第1次、第2次和第3次化疗后，观察组患者的血清CA125水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

2.2 不良反应发生情况的比较

两组患者3级以上胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能不全、周围神经损伤的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；对照组和观察组患者3级以上不良反应总发生率分别为28.57%（12/42）和29.17%（14/48），两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表1 两组患者血清CA125水平的比较（U/ml± s）

表1 两组患者血清CA125水平的比较（U/ml± s）

注：*与对照组比较，P＜0.05

对照组（n=42）1215.42±493.10 217.43±99.06 37.54±19.22 12.27±2.58 1.72±0.55 1399.31±579.46 110.67±47.90*13.34±16.55*2.88±1.22*1.44±0.87术前第1次化疗后第2次化疗后第3次化疗后第4次化疗后观察组（n=48）时间

表2 两组患者的 3级以上不良反应发生情况[ n（%）]

2.3 腹腔积液控制情况的比较

观察组患者腹腔积液控制的总有效率为93.75%（45/48），高于对照组的 78.57%（33/42），差异有统计学意义（χ2=4.466，P＜0.05）。（表3）

表3 两组患者的腹腔积液控制情况[ n（%）]

2.4 生存情况的比较

至随访结束，对照组失访1例，中位无进展生存时间为17个月（95%CI：8.834～25.166个月），3年无进展生存率为26.2%；观察组失访1例，中位无进展生存时间为 26个月（95%CI：14.460～29.540个月），3年无进展生存率为43.8%。两组患者的3年无进展生存率比较，差异有统计学意义（χ2=4.517，P＜0.05）。（图1）

图1 对照组（n=42）和观察组（n=48）患者的无进展生存曲线

3 讨论

卵巢为腹膜内位器官，晚期OET最常见的转移方式是腹膜种植转移或直接向周围组织蔓延转移，肿瘤细胞减灭术并不能有效处理腹腔中肉眼不可见的微小病灶，这些微小病灶往往具有很大的危害[9]。IPHC结合了腹腔化疗和热疗的优点，直接作用于腹膜和卵巢周围的肿瘤病灶，提高了肿瘤局部区域的药物浓度，可以减少因全身化疗产生的不良反应。同时，由于肿瘤细胞对热的耐受能力低于正常细胞，在热力的作用下肿瘤细胞膜的通透性增加，对化疗药物的敏感性提高，减少了肿瘤耐药的可能[10]。研究表明，腹腔内被吸收的化疗药物经肝门静脉吸收，由肝脏代谢，IPHC对肝脏微小转移灶也有一定的清除作用[11]。CA125是一种糖类抗原，在OET中过表达，可以作为OET临床疗效及预后的监测指标[12]。周建炜等[13]研究结果显示，接受IPHC联合静脉化疗的卵巢浆液性囊腺癌患者CA125转为阴性后的持续时间短于接受单纯静脉化疗的患者（P＜0.05）。本研究结果表明，观察组和对照组患者的血清CA125水平均于化疗后逐渐降低，时间和组别间存在交互效应（F时间×组间=50.824，P＜0.01）；第1次、第2次和第3次化疗后，观察组患者的血清CA125水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示IPHC联合静脉化疗可有效杀灭残余肿瘤细胞或抑制其增殖，效果优于单纯静脉化疗。

恶性腹腔积液是晚期OET患者的常见并发症，其生成速度较快，容易导致腹部不适、呼吸困难、水电解质紊乱及恶病质加重等一系列问题[14]，严重影响患者的生活质量，因此腹腔积液控制情况是判断晚期OET治疗是否有效的重要指标之一[15]。Szender等[16]研究指出，腹腔积液控制良好可显著改善卵巢癌患者预后，延长患者的生存时间。本研究中，观察组患者腹腔积液控制的总有效率为93.75%，高于对照组的78.57%，差异有统计学意义（P＜0.05）。然而，观察组仍有3例患者腹腔积液控制不满意，可能与卵巢癌细胞减灭术减瘤效果不理想，或个别患者对一线化疗药物产生了耐药有关[17]。晚期OET患者行卵巢癌细胞减灭术前应充分评估肿瘤组织的类型、大小和转移情况[18]，对于评估后不能达到满意肿瘤细胞减灭术者，可考虑中间型减瘤手术[19]，即先行2～3个疗程的辅助化疗后再进行手术。

本研究中IPHC应用的化疗药物为顺铂，属于第一代铂类化疗药物，是目前腹腔灌注化疗采用的主流药物[20]。多项研究结果显示，在进行腹腔灌注化疗时，化疗药物不直接进入血液循环，对肝肾的损伤小，消化道不良反应轻，骨髓抑制可忽略不计，因此应用顺铂进行腹腔灌注化疗时，患者耐受性好，不良反应小[20-22]。本研究得到了类似的结果，观察组和对照组患者3级以上不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示IPHC不会显著增加晚期OET患者的不良反应，临床应用安全可靠。本研究中，观察组患者的3年无进展生存率为43.8%，高于对照组的26.2%，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示IPHC可延长晚期OET患者的无进展生存时间，提高患者的生活质量，与Roviello等[23]的研究结果一致。

综上所述，IPHC对晚期OET患者的腹腔积液控制满意，可延长患者的无进展生存时间，且不增加化疗不良反应，值得临床推广应用。