小剂量阿加曲班联合阿司匹林治疗急性进展性卒中的临床研究

屈 征，王 瑞，李艳玲，杨 斌，石秋艳

急性缺血性卒中又称脑梗死(cerebral Infarction，CI)是有脑动脉的闭塞导致的脑组织的缺氧坏死，进而表现为言语不清、肢体活动不利等神经功能缺损的一组临床症状。调查研究显示，CI目前已成为全球危害人类健康的第二大原因[1]。进展性卒中(progressive ischemic stroke，PIS)为CI的一个亚型，通常是指发病在1 w内神经功能缺损症状呈逐渐加重的卒中[2]。进展性卒中由于神经功能缺损症状渐进性加重，具有更高的致残率与致死率，为整个家庭、社会造成了沉重的负担。目前，对于进展性脑梗死患者指南推荐早期行静脉溶栓、血管内取栓治疗，然而由于时间窗、家庭经济等多种因素的限制，使得真正能够接受静脉溶栓、血管内治疗的患者不足5%[3,4]。因此，对于大部分进展性脑卒中患者仍是常规抗血小板聚集治疗，其临床疗效及预后往往较差。阿加曲班为一种新型的抗凝剂，与传统抗凝药物相比具有分子量小、半衰期短、安全性高等优点，我国于2005年批准用于治疗急性缺血性脑卒中患者[5,6]。本研究探讨了小剂量阿加曲班联合阿司匹林治疗急性进展性卒中的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 研究对象为我院2017年1月-2018年12月入住神经内科重症病房住院治疗的136名急性进展性脑卒中患者。急性进展性卒中的定义采用欧洲进展性脑卒中研究组依据斯堪的那维亚评分(Scandinavi an Stroke Scale，SSS)所制订的诊断标准[7]，该标准建议：任意时间内连续两次评估患者意识状态、肢体运动、眼球活动评分改变≥2分和(或)语言功能评分改变≥3分的患者考虑为PIS。入院后完善相关心脏超声、颈部血管超声、颅脑影响学等检查，由临床医师综合评估后明确TOAST病因分型。入组标准：(1)符合急性进展性卒中定义；(2)年龄<80岁；(3)血压≤180/100 mmHg；(4)发病时间48 h内；(5)NHISS<18分；(6)头部CT无出血；(7)患者或其法定代理人知情同意并签字。排除标准：(1)接受静脉溶栓治疗；(2)接受血管内治疗；(3)血小板显著减少；(4)凝血功能障碍；(5)48 h内服用华法林、达比加群酯等抗凝治疗；(6)明显心、肺、肝、功能不全等；(7)近期有活动性内脏出血。

1.2 治疗方案 参考2014年中国急性缺血性卒中脑血管病二级预防指南，所有受试者住院治疗期间均接受降至稳定斑块、清楚自由基、建立侧支循环、营养脑细胞、活血化瘀等常规治疗。阿司匹林组治疗开始给与阿司匹林100 mg抗血小板聚集，连用14 d;阿加曲班组治疗开始每天给予阿加曲班注射液(天津药物研究院药业有限责任公司)早晚各10 mg抗凝，分别用0.9%氯化钠注射液100 ml持续静点，每次持续时间为3 h，疗程为7 d，8～14 d治疗同阿司匹林组。

1.3 观察指标 有效性指标：对比两组治疗后7 d、14 d分别NHISS评分、BI指数，了解患者近期神经功能改善情况，依据1995年中华神经科学会制订的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》进行神经功能缺损程度评价。依据神经功能缺损评分变化分为：(1)基本痊愈：NIHSS评分减少91%～100%；(2)显著进步：NIHSS评分减少46%～90%；(3)进步：NIHSS评分减少18%～45%；(4)无改变：NIHSS评分减少17%以下；(5)恶化：NIHSS评分增加在18%以上；(6)死亡。以基本痊愈、显著进步、进步为治疗有效。总有效率=(基本痊愈+显著改善+改善例数)/患者总数×100%。安全性评价：观察用药期间有无消化道、皮肤黏膜、颅内等部位出血等不良事件的发生。

2 结 果

2.1 两组患者临床基线资料比较 2017年1月-2018年12月共纳入本院神经内科重症病房136例符合入组标准的PIS患者，两组临床基线资料条件均衡，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表1)。

2.2 两组治疗后短期临床有效性的比较 阿加曲班组治疗后7 d、14 d的NHISS评分较阿司匹林组显著降低，差异有统计学意义(7 dt=9.186，14 dt=8.762，P<0.05)；BI指数较阿斯匹林组升高，差异有统计学意义(7 dt=8.768，14 dt=10.296，P<0.05)(见表2)。

2.3 阿加曲班组治疗14 d后各亚组比较 经综合评估后根据TOAST分型进行分组，其中阿加曲班组LAA型42例，CE型39例，SAO型38例，ODC型+UND型共5例。由于ODC、UND型数量极少，故不进行比较。经阿加曲班治疗14 d后，LAA组临床有效率为48%;CE组治疗有效率为74%;SAO治疗有效率为55%,3组间比较差异有统计学意义(P>0.05)，其中CE组治疗效果最佳(见表3)。

2.4 两组不良事件比较 阿司匹林组不良事件发生率为18%，其中消化系统出血2例，泌尿系统出血1例，皮肤黏膜出血1例，颅内出血1例，恶化13例，死亡3例；阿加曲班组不良事件发生率为14%，其中消化道系统出血1例，皮肤黏膜出血2例，恶化8例，死亡4例；两组间不良事件发生率比较差异无统计学意义P>0.05(见表4)。

表1 两组临床资料比较

表2 两组治疗后NHISS评分、BI指数的比较

表3 3组间治疗14 d后临床有效性的比较

表4 3组住院治疗期间不良事件的比较

3 讨 论

本研究观察了小剂量阿加曲班联合阿司匹林治疗急性进展性卒中的有效性与安全性，结果发现：小剂量阿加曲班联合阿司匹林在治疗进展性卒中方面优于单用阿司匹林。本研究进一步对比了急性进展性卒中患者TOAST病因分型下各亚组之间的临床疗效，发现不同原因所导致的缺血性脑血管事件其临床疗效存在差异，其中CE组经过短期治疗后神经功能改善最为显著。

关于急性缺血性卒中的抗凝治疗已有50多年的历史，其抗凝治疗的有效性与安全性一直饱受争议[8]。脑梗死患者急性期凝血系统被激活，传统的抗凝药物低分子肝素抗凝效果好，但由于其出血风险高，临床已很少应用。华法林作为传统的抗凝药物，目前仍广泛应用于临床，作用于凝血系统的多靶点，具有显著的抗凝效果，在临床应用中由于华法林监测不方便、个体对其敏感性有差异等原因，仍然具有较高的出血风险[9]。新型抗凝药物阿加曲班直接作用于凝血酶，能够显著改善神经功能缺损症状，且出血风险小，国内外相关研究近年来逐渐被报道。刘梦婵等[10]进行了一项初步、随机开放研究，对比了阿加曲班、阿司匹林联合氯吡格雷治疗急性缺血性卒中患者的有效性与安全性，结果显示两种治疗方案均可显著改善神经功能缺损，且阿加曲班对于后循环梗死有更好的疗效。任丽等[11]纳入了300例急性进展性脑梗死患者，对比了阿加曲班、氯吡格雷的治疗进展性卒中临床效果，结果发现对于大动脉狭窄、后循环梗死的患者阿加曲班治疗效果优于氯吡格雷组。

阿加曲班分子量小，不依赖抗凝血酶Ⅲ，可深入血栓内部，有效抑制与纤维蛋白结合的凝血酶。在肝脏中经P450系统中的CYP3A4/5代谢，半衰期一般在39～51 min，停药后凝血功能恢复快，安全性较高[12]。国外近期一项多中心、随机、对照试验(ARTSS-2)[13]对比了rt-PA静脉溶栓联合阿加曲班治疗急性缺血性卒中的有效性与安全性，ARTSS-2研究将90例受试者分为高剂量组(阿加曲班3 μg/kg/min，持续48 h，联合rt-PA)、低剂量组(阿加曲班1 μg/kg/min，持续48 h，联合rt-PA)和对照组(单独rt-PA)，结果发现颅内出血发生率相似，高剂量组(2/31,7%)和低剂量组(4/30,13%)和对照组(3/29,10%)；90 d mRS 0～1分比较阿加曲班优于由于单独应用rt-PA组，高剂量组(10,32%)和低剂量组(9,30%)和对照组(6,21%)。日本一项回顾性分析经过严格筛选后选取了2289名应用了阿加曲班的急性缺血性卒中患者，同样选取了2289名未应用阿加曲班治疗的急性缺血性卒中患者作为对照组，结果发现两组患者在远期预后方面无显著差异，症状性颅内出血发生率也相似(阿加曲班组和对照组；3.5% vs 3.8%，P=0.58)，证明阿加曲班治疗急性缺血性卒中是安全的[14]。另一项Meta分析[15]纳入了14个随机对照研究，其中阿加曲班试验组655例，对照组638例，结果发现阿加曲班能够显著改善进展性缺血性患者神经功能缺损症状，有利于远期预后。在安全性方面，阿加曲班和对照组均未出现严重颅内出血事件，不良反应相比无显著差异，提示阿加曲班具有较高的安全性。

综上所述，对于急性进展性卒中患者，小剂量阿加曲班联合阿司匹林治疗可能是有效的，且不增加不良事件的风险。由于本研究设计样本量较少，其结论可靠性仍需临床多中心、大样本试验进一步验证。