抗NMDAR脑炎继发类白血病反应1例报告

吴 晓，仲乐乐，张 培，孙庆闻，刘 莹

抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是一种由抗NMDAR抗体介导的自身免疫性脑炎。抗NMDAR脑炎继发类白血病反应在国内外尚无报道。我们报道1例抗NMDAR脑炎继发类白血病反应的患者，其早期临床表现为头痛、呕吐、发热，行脑脊液检查后初步诊断为病毒性脑膜炎。予抗病毒、抗炎、降颅内压治疗后，头痛缓解，但白细胞依旧居高不下。后出现精神行为异常、癫痫发作、认知障碍等症状，行血清抗谷氨酸受体(NMDA型)抗体IgG()1∶100、脑脊液抗谷氨酸受体(NMDA型)抗体IgG示()1∶32，符合最新的抗NMDAR脑炎诊断标准[1]，经糖皮质激素、丙种球蛋白及抗癫痫治疗后病情好转，白细胞逐渐下降至正常。通过此病例以提高临床对抗NMDAR脑炎继发类白血病反应的认识，避免误诊。

1 病历资料

患者,男性，30岁，因“头痛1 m，加重2 w，发热、呕吐1 w。”于 2018年7月4日入院。患者1 m前出现针刺样头痛，持续4～5 min后自行缓解，每天发作1～2次，无恶心、呕吐，无肢体活动不灵及发作性抽搐，未影响日常工作。2 w前头痛症状持续不缓解，程度加重，影响日常生活及工作，自行服用“去痛片”、“脑清片”等药物对症治疗未见改善，于当地医院查头部CT无异常，未处置。近1 w头痛较前明显加重，伴恶心，呕吐胃内容物4次，一次呈喷射状，自觉发热，未测体温，就诊于当地市医院查头部CT未见明显异常，血常规：白细胞25.8×109/L，中性粒细胞15.1×109/L，电解质：钾 2.7 mmol/L，给予补钾等对症支持治疗，效果不佳。遂来我院急诊，测体温38.0 ℃，头部CT未见明显异常，生化检查：血常规：白细胞21.35×109/L，中性粒细胞绝对值15.33×109/L，急诊电解质：钾3.32 mmol/L，血凝常规、急诊肾功未见明显异常。腰椎穿刺术：脑脊液压力280 mmH2O，脑脊液常规 pandy(-)，T-cell 211 个/μl，WBC 211个/μl，脑脊液生化正常，细菌涂片、真菌涂片、新型隐球菌涂片未见异常。神经系统查体未见阳性定位体征。初步诊断：病毒性脑膜炎可能性大。予更昔洛韦抗病毒，甘露醇、甘油果糖脱水降颅压，头孢曲松抗感染治疗。入院后辅助检查：超敏C反应蛋白：0.34 mg/L，降钙素原0.04 ng/ml，肝、肾功、尿常规、病毒相关抗体、风湿免疫相关指标、甲功、结核抗体测定、T-SPOT试验未见明显异常。胸部CT、上下腹部及盆腔CT平扫：双侧胸膜增厚，余未见确切病征。心脏彩超、头部增强MRI未见异常。4 h视频脑电见稍多慢波。入院第1～3天：头痛明显缓解，无恶心、呕吐，淡漠。体温波动于37.2 ℃～38.5 ℃。白细胞：18.88×109/L。入院第4日夜间：患者出现躁动，存在激越倾向，偶有言语混乱，对答不合理，如厕不慎摔倒摔到头部，急查头部CT未见明显异常，给予地西泮、氟哌啶醇、咪达唑仑镇静。入院第6日行腰椎穿刺术：脑脊液压力270 mmH2O，WBC 430个/μl，氯119.57 mmol/L(正常值120～132 mmol/L)，葡萄糖2.6 mmol/L(正常值2.2～3.0 mmol/L)，蛋白 478.3 mg/L(正常值120～600 mg/L)，细胞学：较多淋巴细胞，少数中性粒细胞，细菌涂片、真菌涂片、新型隐球菌涂片未见明显异。白细胞(入院第7日)：15.30×109/L。入院第7日请结核病院会诊示：结核性脑膜炎依据不足。加用膦甲酸钠抗病毒治疗。白细胞(入院第9日)：17.21×109/L。入院第10日患者躁动逐渐加重，无法正常交流，需咪达唑仑持续镇静。送检血自身免疫性脑炎抗体谱。将头孢曲松升级为美罗培南抗感染治疗。白细胞(入院第13日)：15.17×109/L。患者经美罗培南抗细菌感染，更昔洛韦、膦甲酸钠抗病毒等治疗后，疗效欠佳，请血液科会诊意见：患者发热，间断躁动，已经抗感染治疗，血红蛋白及血小板正常，考虑原发血液病依据不足，类白血病反应可能性大，必要时行骨穿。患者家属拒绝行骨穿检查。入院第14日患者间断出现吐舌、眨眼，口周、四肢远端偶有不自主运动。辅助检查：血清抗谷氨酸受体(NMDA型)抗体IgG() 1∶100。复查腰椎穿刺术：脑脊液压力270 mmH2O，WBC 8个/μl，氯123.76 mmol/L，葡萄糖3.2 mmol/L，蛋白284.3 mg/L，细胞学：少量淋巴细胞，细菌涂片、真菌涂片、新型隐球菌涂片未见明显异。送检脑脊液自身免疫性脑炎抗体谱，预约阴囊超声。修订诊断：抗NMDAR脑炎可能性大。治疗：加用甲泼尼龙1000 mg冲击治疗(3 d减半，直至减到120 mg后改为口服泼尼松80 mg)，丙球0.4 mg/kg，连用5 d。停用更昔洛韦、膦甲酸钠。白细胞(入院第15日)：8.13×109/L。入院第16日体温恢复正常，癫痫中心会诊示：我科考虑患者出现的发作性异常行为均不能除外为癫痫样症状表现，我科建议病情允许，复查24 h视频脑电图以评估脑功能及帮助识别发作，可给予德巴金早晚各500 mg，必要时添加左乙拉西坦早晚各1000 mg以减少发作性癫痫样症状，需向家属交代，病因未解除的情况下，癫痫样症状可能持续存在甚至恶化加重，并且病因解除后仍需维持抗癫痫治疗3～6 m，之后建议完善24 h视频脑电图以明确是否存在停药依据。当日夜间患者出现发作性四肢抽搐、两眼上翻、牙关紧闭，给予地西泮20 mg缓慢静推，症状未控制，后给予苯巴比妥0.1 g肌注，丙戊酸钠0.4 g缓慢静推，约30 min抽搐停止，仍有舌、下肢不自主运动。转入神经医学重症科继续治疗，加用左乙拉西坦1.5 g/d 两次鼻饲入，氯硝西泮改为2 mg/d 3次鼻饲入，咪达唑仑持续镇静治疗。白细胞(入院第17日)：15.16×109/L，考虑为大剂量激素冲击所致。入院第20日脑脊液抗谷氨酸受体(NMDA型)抗体IgG()1∶32。修订诊断：抗NMDAR脑炎。入院第25日(转入普通病区)～入院第27日：神志嗜睡(停用镇静药)，间断出现吐舌、眨眼，口周、四肢远端偶有不自主运动，阴囊超声未见异常，泼尼松80 mg口服，每2 w减5 mg。入院第28日～入院第32日(出院)神志清楚，言语欠清，反应力、定向力及计算力下降，可简单回答问题，口周偶有不自主运动。复查24 h视频脑电示慢波改变。出院1 m后随诊，患者反应力较前好转，复查白细胞12.50×109/L(见表1)。

表1 白细胞、中性粒百分百及中性粒绝对值变化

2 讨 论

抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是一种由抗NMDAR抗体介导的自身免疫性脑炎。国外由Dalmau等[2]于2007年首次报道，国内由许春伶等[3]于2010年首次报道。NMDAR是由3种亚基构成的异四聚体，其主要功能为调节突触传递、参与突触重塑和影响学习记忆等。抗NMDAR特异性IgG抗体通过 NR1 亚基的细胞外氨基末端区域导致NMDA受体密度下降及受体功能可逆性受损，导致脑内多巴胺和谷氨酸系统失衡，从而引起抗NMDA受体脑炎的症状。起初受体的减少是可逆的，随着病程的进展可以导致不可逆性的神经系统损害。早期研究发现抗NMDAR脑炎常合并肿瘤，多数为畸胎瘤[4]，但近年发现的不伴有肿瘤的抗NMDAR脑炎病例不断增多[5]。回顾既往报道的抗NMDAR脑炎的病例，感染是一个潜在的致病因素，既往有报道单纯疱疹病毒感染后可致抗NMDAR脑炎[6,7]。本病的临床表现复杂多样，具体临床表现可因累及脑区及病变严重程度的不同而异，常见症状：精神行为异常、癫痫发作、认知障碍及自主神经功能失调等神经精神症状[8]，与病毒性脑炎及急性播散性脑脊髓炎类似。本例患者在发病初期被误诊为病毒性脑膜炎。

类白血病反应(leukemoid reaction，LR)是机体对某些刺激因素所产生的类似白血病表现的血象反应,表现为外周血白细胞数明显增多,并伴有数量不等的幼稚细胞出现。当病因去除后,类白血病反应也逐渐消失。类白血病反应缺乏典型的临床症状及实验室特异性检查手段。诊断标准可归纳如下：(1)有明确的病因:如严重感染、中毒、恶性肿瘤、大出血、急性溶血、过敏性休克、服药史等；(2)实验室检查：外周血白细胞计数除少数病例不增多外大多数显著增加，常>50×109/L，红细胞和血红蛋白无明显变化，血小板正常或增多；骨髓象一般改变不大，除增生活跃及核左移外，常有毒性颗粒改变，少数病例原始和幼稚细胞增多，但形态正常；(3)治疗结果:原发病经治疗去除后，血象变化随之恢复正常。另外值得一提的是，确诊前有必要排除真正的白血病和骨髓增生异常综合征，为此骨髓涂片检查必不可少。本病例遗憾之处为患者家属拒绝行骨穿检查，未行骨髓涂片。但患者平素每年体检，无基础疾病，本次发病后白细胞出现异常增高，且全身排查均未发现感染灶，抗生素治疗无效，原发病控制后白细胞计数恢复正常，故考虑类白血病反应诊断成立。类白血病反应多由感染、恶性肿瘤、免疫性因素及药物性因素等引起，根据Mandal[9]等报道以感染最多见。发生机制归纳如下：(1)感染：细菌进入机体被巨嗜细胞吞噬后，宿主防御系统迅速做出反应，T细胞和巨嗜细胞被激活，产生各种造血生长因子，并可释放细胞因子、淋巴因子，刺激骨髓造血干细胞和前体细胞的增生、分化，促进外周粒细胞贮存池释放，使外周血白细胞计数明显增高，同时亦可出现一些早幼粒、原粒等幼稚细胞，呈现白血病样的变化；(2)肿瘤：肿瘤细胞产生并释放集落细胞刺激因子刺激造血细胞的增生、分化、释放；肿瘤细胞导致骨髓与血循环间屏障破坏，促使骨髓粒细胞进入循环池；肿瘤细胞促进外周粒细胞贮存池释放，从而引起白细胞数增多；(3)免疫性因素：如类风湿关节炎、川崎病[10]等，其机制可为机体受免疫复合物刺激后,使血管边缘池的白细胞大量向循环池转移或由于粒细胞集落刺激因子分泌增加,刺激粒系祖细胞使其增生、分化、细胞生成增多,并由骨髓贮存释放大量粒细胞于循环池,使末梢血白细胞大量增多，同时免疫反应可损伤骨髓毛细血管内皮细胞使髓血屏障受损，导致部分幼稚细胞进入血循环，出现类白血病反应。抗NMDAR脑炎继发类白血病反应机制尚不明确，从抗NMDAR脑炎发病机制上来看推测可能类似于上述免疫性因素，具体机制有待于进一步实验证实。

神经科医生由于对抗NMDAR脑炎继发白细胞增高现象认识不足，初期极易误诊为细菌感染，继而给予大剂量、高级别抗生素治疗，导致大量高级别抗生素的滥用和浪费，给患者造成巨大经济负担，同时也影响了对原发病的正确诊断。本病例提示当自身免疫性脑炎患者出现白细胞异常增高时要注意感染灶的排查，当无法找到感染灶或白细胞的异常增高无法用较轻微的感染灶解释时均要注意类白血病反应的可能，及时请血液科会诊协助诊治，切莫一味地升级抗生素。