运用磁共振动脉自旋标记技术鉴别轻度认知功能障碍和血管性轻度认知功能障碍

邬 刚，王 晋，战丽萍，李妍平，李 杨，邹爱容，吴海燕

轻度认知功能障碍(Mild cognitive impairment,MCI)已被学术界定义为阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的前驱阶段，是介于正常老龄化与AD之间的一种临床过渡状态，超出了由年龄和受教育程度造成的认知功能下降，主要特征以记忆力下降，但能保持日常生活行为能力为表现，每年约10%～15%的MCI患者进展为AD[1]。而血管性轻度认知功能障碍(Vascular MCI,VaMCI)为与血管性因素有关的轻度认知损害综合征[2]，据相关研究表明[3]，65～84岁老年人中VaMCI患病率约5%，且平均每年会有约10%的VaMCI患者进展为血管性痴呆(Vascular dementia,VaD)。2014年我国VaMCI诊断共识标准[4]认为VaMCI也包括那些有多个脑血管病高危因素但从未发生过脑卒中事件的认知功能下降患者。由于MCI和VaMCI的早期症状体征相近、且临床心理学检查易受主观因素影响[5]，给两者鉴别诊断带来一定困难。近年来多项研究[6,7]表明两者均存在脑血流灌注障碍，且灌注障碍特点可能存在差异。磁共振动脉自旋标记(Aeterial spin labeling,ASL)技术无须注射对比剂，采用被磁标记的动脉血作为内源性示踪剂产生灌注对比，近年来已被广泛应用于神经系统疾病的研究中，该技术能够客观的显示局部脑功能区血流灌注的状况，目前尚无应用ASL技术对MCI患者、VaMCI患者不同认知功能脑区域的脑血流灌注变化进行对比的研究，本研究拟使用该技术定量测量MCI患者、VaMCI患者和正常老年人不同认知功能脑区的脑血流量(Cerebral blood flow,CBF)，为临床早期鉴别MCI与VaMCI提供帮助。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性研究，共入组72例受试者，均为我院2017年4月-2018年4月至我院神经内科门诊及住院部就诊的患者，MCI组、VaMCI组和正常对照组各24例。所有患者均进行全面体检、神经病学检查及神经心理学测试，并进行简易精神状态检查(mini-mental state examination，MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评估。3组受试者教育程度均为初中及以上文化水平，均为右利手。24例VaMCI患者既往均无明确的脑卒中事件发生,头部MRI未见明显脑梗死、脑出血病灶。均存在高血压、糖尿病、血脂异常、颈动脉粥样硬化、高同型半胱氨酸血症等高危因素中的一项或几项。24例MCI患者均无上述危险因素。

1.2 入组标准与排除标准 MCI患者的入组标准：患者符合Petersen[8]关于MCI的诊断标准：(1)主诉记忆力减退并有知情者证实；(2)有单域或多域认知功能减退，低于相同年龄和受教育程度均值的1.5倍标准差，生活自理能力正常或轻度受损，不符合痴呆诊断标准(DSM-Ⅳ)，排除其他疾病导致的认知功能减退；(3)MMSE量评分值25～30分[9]，MoCA评24～30分[9]；临床痴呆评定量表(clinical dementia rating scales,CDR)评分0.5分，Hachinski缺血指数量表<4分;(4)主诉认知功能减退≥6个月；(5)体内无金属异物或其他原因不能接受磁共振检查；(6)视力、听力允许配合完成各项检查。MCI排除标准：(1)曾发生明确的脑卒中事件并经影像学检查明确颅内有责任病灶；(2)汉密尔顿抑郁量表>8分；(3)患有其他如外伤、脑肿瘤、脑炎、帕金森氏病、癫痫、甲状腺功能异常、重度贫血、梅毒等影响认知功能的疾病；(4)有精神病史者。VaMCI患者入组标准：符合2016年我国制定的VaMCI诊断共识标准[10]：(1)神经心理学测评证实存在一个以上认知领域确定的损害或2个以上领域临界的损害；(2)结构影像学证实存在多发腔隙性脑梗死或脑白质病变；(3)脑血管病和认知功能损害之间具有相关性，或即使无脑血管事件发生，但存在认知功能明显减退的证据；(4)日常生活能力属于正常范围；(5)不符合痴呆的诊断标准；(6)认知功能评测：MMSE量评分值26～30分，MoCA评24～30分。VaMCI排除标准：(1)早期表现记忆缺损或其他认知功能障碍，且进行性加重；(2)认知障碍由关键部位梗死、大面积梗死或多次梗死导致；(3)有脑血管病以外的原因，如脑炎、癫痫、肿瘤、多发性硬化、精神病、甲状腺功能低下、酗酒或药物滥用等导致的认知障碍；(4)严重的视力、听力语言障碍影响检查者。正常对照组的收集：纳入同期在本院就诊的认知功能正常的老年人作为对照组，并要求性别、年龄、文化程度与MCI组、VaMCI组相匹配。

1.3 数据采集

1.3.1 常规扫描 在延安医院磁共振成像室完成MRI检查，仪器为德国Siemens Verio 3.0T磁共振扫描仪。所有患者扫描前均被详细告知注意事项，为保证图像质量，要求每位被检者安静地平躺在检查床上，并配备耳垫做隔音处理，保持头部不动，直到扫描结束。扫描序列：先行常规MRI头部序列扫描，包含轴位T1FLAIR、轴位T2WI、轴位T2FLAIR、轴位DWI序列、矢状位T2WI，然后采用三维动脉自旋标记(three-dimension arterial spin labeling,3D-ASL)技术，扫描参数为：TR=4643 ms，TE=13 ms，层厚8 mm，视野24 cm×24 cm，分辨率1024×800，激励次数3，采集与标记时间间隔(post labelingdelay，PLD)=1525 ms。使用快速自旋回波序列(fast spin echo,FSE)及SPiral中心过采样技术较轻运动伪影和次敏感伪影干扰。

1.3.2 图像分析及数据处理 将3D-ASL扫描后原始图像传输至工作站Functool软件进行移动校正及降噪处理后，然后进行数据重建后处理。得出所有受试者3D-ASL的脑血流(Cerebral Blood Flow,CBF)图。结合常规序列扫描图像，分别于双侧额叶、颞叶、楔前叶、角回、枕叶放射冠、尾状核、豆状核、丘脑、海马、扣带回、杏仁核和胼胝体等区域进行测量。通过测量工具，手动勾画ROI，得到ROI的信号强度，为确保数据的标准、统一，要求ROI大小一致，并以镜像对称的方式放置圆形ROI，并尽量避开静脉窦、脑室和脑沟，以减少测量误差。每一部位的ROI信号强度值均测量3次，并取其平均值记录，由2位具有10 y以上工作经验的影像科医师独立判读影像检查结果并达成一致意见。

2 结 果

2.1 MCI组、VaMCI组与正常对照组的一般临床资料比较 3组性别、年龄差异无统计学意义，3组间MMSE评分、MoCA评分差异具有统计学意义，两两比较显示，MCI组与对照组、VaMCI与对照组MMSE评分、MoCA差异有统计学差异，MCI组与VaMCI组MMSE评分、MoCA差异无统计学意义(见表1)。

2.2 MCI组与正常对照组不同脑区CBF对比 与正常对照组相比，MCI组双侧额叶、双侧海马脑血流灌注增加，双侧颞叶、楔前叶、角回、枕叶脑血流灌注降低(见表2)。

2.3 VaMCI组与正常对照组不同脑区CBF对比 与正常对照组相比，VaMCI组双侧额叶、双侧海马脑血流灌注增加，双侧楔前叶、角回、枕叶、放射冠、尾状核、豆状核、丘脑、胼胝体脑血流灌注降低(见表3)。

2.4 VaMCI组与MCI组不同脑区CBF对比 与MCI组相比，VaMCI组左侧颞叶、双侧扣带回、左侧杏仁核脑血流灌注增加;右侧颞叶、右侧扣带回、右侧杏仁核、双侧放射冠、尾状核、豆状核、丘脑脑血流灌注降低(见表4)。

表1 MCI组、VaMCI组与正常对照组的一般临床资料比较

注：*：χ2；#：F值

表2 MCI组与正常对照组各脑区CBF比较

注：*P≤0.05

表3 VaMCI组与正常对照组各脑区CBF比较

注：*P≤0.05

表4 VaMCI组与MCI组各脑区CBF比较

注：*P≤0.05

3 讨 论

MCI和VaMCI作为AD和VaD的早期阶段，病因机制和临床表现有所不同。MCI是神经系统变性病，而VaMCI是脑血管病危险因素引起的脑血管病，MCI主要表现为记忆力下降为主，VaMCI主要表现为记忆力下降的基础上出现注意力、执行功能下降为主。目前根据两者的临床表现和神经心理学量表评测进行鉴别仍然较为困难，且目前缺乏公认的VaMCI的诊断标准，导致与VaMCI相关的研究较难开展。

随着对认知障碍和痴呆的深入研究，众多研究发现血管因素在MCI与VaMCI的发生和发展过程中起着重要的作用，两者在脑萎缩前即可出现CBF的调节异常。而异常原因可能与脑微血管损伤与脑血流灌注下降有关[11,12]。脑微血管的重新分布、血管网的扭曲、毛细血管内皮丢失而仅存基膜、血管密度下降、微血栓逐渐出现[13]、脑血管整体代偿功能下降[14]等因素直接或间接导致了认知功能的下降，越来越多的实验及临床研究证据证实在AD和VaD早期存在有认知功能脑区域存在脑血流低灌注现象。

ASL技术是通过使用反转恢复脉冲序列在成像平面的近端对流入组织前的动脉血液中的水质子进行标记，待标记过的水质子随动脉血流进入成像平面后，与组织中未标记的水质子混合，引起局部组织T1的变化，它的信号强度与成像区域的血流灌注量呈正比，在反转流入血中的水质子后延迟一定时间采集组织层面图像，与标记前的组织层面图像减影即可获得组织的灌注信息，无需应用外源性对比剂，具有费用低、无创伤、无射线辐射危害、重复性好、操作简便、检查时间短等显著优点。Virhammar[15]发现ASL所测CBF改变，不仅可以发现脑区灌注的异常改变，而且可以作为判断疾病严重程度的标志。Wang等[16]也认为ASL测量CBF值有望成为测量脑组织局部血流CBF的首选检查手段。

本研究显示，MCI组与正常对照组相比，双侧颞叶、楔前叶、角回、枕叶等脑区脑血流灌注降低，MCI组双侧额叶、双侧海马脑血流灌注增加，与Ding等[17]的文献报道基本一致，该研究显示MCI患者与正常组相比，MCI患者双侧额叶、右侧颞叶皮质下区域脑血流量明显增加；左侧枕叶、双侧颞叶皮质脑血流量减少。Rieder等[18]运用ASL技术对MCI和AD患者进行研究，发现MCI组在双侧楔前叶、顶叶和枕叶的CBF都低于正常对照组。脑血流量的变化反应了血流动力学的变化，也直接或间接的反应了脑功能的活动状态，脑功能区低灌注代表了该区域神经元活动开始减弱，或是出现失代偿的，而对于部分脑功能区的高灌注表现，目前多数观点认为是人脑同一认知功能领域的不同脑功能区的相互代偿。

Bergkamp等[19]的研究表明，高甘油三酯、高血压、空腹高血糖等血管性危险因素的长期作用可以导致相应的脑功能区域出现CBF降低。原因可能与小血管功能紊乱会通过突触改变、神经元代谢异常、葡萄糖利用率减低等促使神经元的慢性损伤，血管性危险因素通常会导致脑动脉粥样硬化、脑血管玻璃样变、脑白质脱髓鞘及腔隙性脑梗死等病变，这些病变常常伴有血流灌注的异常。本研究中VaMCI组与正常对照组相比，双侧楔前叶、角回、枕叶、放射冠、尾状核、豆状核、丘脑、胼胝体脑血流灌注降低，而双侧额叶、双侧海马脑血流灌注增加，表明VaMCI患者的脑血流灌注减低可发生在脑灰质与脑白质，以脑白质为主。与Xiong等[20]的研究基本一致，该研究表明脑深部脑白质灌注减低可以预测痴呆的风险。而神经变性病引起的脑白质损害机制可能与基底核团细胞华勒变性、脑血管淀粉样变有关，较VaMCI少见。

最后，本研究对比了MCI组和VaMCI组患者不同认知功能脑区域的脑血流灌注，发现与MCI组相比，VaMCI组左侧颞叶、双侧扣带回、左侧杏仁核脑血流灌注增加，右侧颞叶、右侧扣带回、右侧杏仁核、双侧放射冠、尾状核、豆状核、丘脑脑血流灌注降低。VaMCI患者CBF下降主要分布大脑灰质，以基底节区为主，目前仅少量研究比较了MCI和VaMCI之间的脑血流灌注差异，如Steketee等[21]应用ASL技术比较两者的脑血流灌注发现MCI和VaMCI患者均有额叶及顶叶皮质血流量减少，VaMCI患者皮质下萎缩和脑白质病变与CBF减少同时存在，De[22]的研究发现VaMCI的脑血流灌注减低区域分布于额叶、颞叶、基底节区和顶叶，部分患者仅有脑血管病高危因素也会出现不同程度的轻度认知障碍表现，与本研究相似。与MCI患者不同的是，VaMCI患者认知障碍的产生更多的是因为供应脑深部白质的小血管病变致使认知功能区域长期处于缺血性低灌注状态，从而造成脑白质脱髓鞘，最终引起特异性额叶-皮质下通路或非特异性丘脑-皮质束投射的终端而导致执行、注意力等缺损，这也可以解释为什么VaMCI患者以执行损害为主。

认知功能障碍的进展虽然具有渐进性和难以逆转性。但MCI和VaMCI患者如能早期鉴别及干预治疗，依然可以大幅降低其进展为AD和VaD的概率。ASL技术作为一种新兴的核磁序列，可用于两者的鉴别，为临床诊疗提供影像学帮助。本研究的不足之处：样本量偏少；ASL技术扫描图像易受运动伪影干扰，图像的后处理仅通过人工勾画ROI测量脑血流的方法，存在测量误差，其准确性受限，期待未来在该领域有更大样本量的研究和更先进的磁共振图像处理软件进行深入研究。