茵栀黄口服液联合蓝光照射治疗新生儿黄疸的Meta分析

陈玲园，梁雪艳，李 岩

（河池市人民医院，广西 河池 547000）

新生儿黄疸（亦称新生儿高胆红素血症），有较高的发病率，是由于体内胆红素代谢异常引起血清中胆红素水平升高（早产儿为血清总胆红素≥171 μmol/L，足月儿为≥256 μmol/L），表现为皮肤黏膜及巩膜黄染等临床体征的一种新生儿常见的黄疸性疾病。未结合胆红素是一种神经毒素，过量的胆红素可引起核质和胆红素脑病，可导致严重的脑损伤和永久性的神经发育损害。据估计，全世界每年至少有481 000名足月或近期新生儿受到严重高胆红素血症的影响，其中114 000人死亡，63 000多人死于中度或重度残疾［1-2］。新生儿黄疽的治疗手段主要包括药物治疗、光照疗法和换血疗法，而光照疗法也是一种无创、安全、有效的治疗方法［3］。茵栀黄口服液是一种中药制剂，能够祛湿除黄，处方来源于茵陈蒿汤，中医用于治疗黄疸已经有1 800年［4］。目前，多项研究报道茵栀黄口服液联合蓝光照射治疗新生儿黄疸疗效较好，婴幼儿对其中的口服液剂型具有较高的依从性，且具有较少的不良反应，但各研究样本量较小、质量不高，所得结论参考价值有限。因此，本文将系统评价茵栀黄口服液联合蓝光照射治疗新生儿黄疸的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 资料来源 以“Yinzhihuang”“Yinchenhao decoction”“Herba Artemisiae Scopariae”“jaundice”“Bilirubinemia”“Hyperbilirubinemias”为 检 索 词 检 索Pubmed、CENTRAL、Medline（Ovid SP）、Embase。以“ 茵 栀 黄 ”“ 茵 陈 蒿 ”“ 茵 陈 ”“ 茵 陈 蒿 汤 ”“ 黄 疸 ”“ 高 胆黄素”“高胆红素血症”为主题词或关键词系统检索中国生物医学文献数据库（CBMDisc）、中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据库。各个数据库检索时间范围均为从该数据库最早收录时间到2018年11月。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT）。

1.2.2 诊断标准 患儿均符合《实用新生儿学》第3版［5］、第4版［6］或《诸福棠实用儿科学》第8版［7］中病理性黄疸的诊断标准。排除黄疸水平过高、已达接受换血治疗标准的患儿，伴有其他遗传代谢性疾病或胆道系统先天性畸形的患儿，因病情不能经口喂服药的患儿。

1.2.3 干预措施 两组患儿均给予保温、营养支持、维持水电解质平衡基础治疗，感染者给予抗感染治疗。对照组采用蓝光照射治疗，试验组在对照组的基础上加服茵栀黄口服液。

1.2.4 结局指标 ①总有效率；②痊愈率；③治疗后血清总胆红素水平；④血清总胆红素下降至正常水平所需时间；⑤不良反应发生率。疗效评价以《实用新生儿学》［5-6］或《诸福棠实用儿科学》［7］为标准。痊愈:皮肤、黏膜黄染完全消退，伴随临床症状消失，血清总胆红素水平降至正常。有效:皮肤、黏膜黄染部分消退，伴随症状好转，血清总胆红素水平下降，但未降至正常。无效:皮肤、黏膜黄染消退不明显，伴随症状无变化，胆红素下降不明显或上升。总有效例数=痊愈例数+有效例数。

1.2.5 排除标准 ①非随机对照试验（RCT）、动物实验、病例报告、综述等文献；②茵栀黄的剂型非口服液；③无本研究关注的指标；④对重复发表或有雷同的文献，仅保留最先发表的一篇，对同一研究多次发表的情况，仅保留样本量最大和信息最全的一篇；⑤数据不完整或有错误。

1.3 文献质量评价和信息提取 纳入文献的质量按照《Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.1.0》［8］评价标准条目和工具，由2位评价者独立进行评价。提取文献信息时，由2位参与者独立提取。不一致的地方则由第3位评价者进行仲裁。提取的主要信息包括:第一作者及发表年份，每组参与研究的例数、两组患儿的年龄、干预措施、结局测量指标、文献质量情况。

1.4 数据整理与统计分析 采用RevMan 5.3软件进行统计分析。二分类变量采用相对危险度（RR）为效应量进行统计分析，连续性变量采用均数差（MD）为效应量，各效应量分别给出95%CI估计。各纳入研究结果间的异质性检验用χ2检验。若各研究间无异质性时（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行合并分析。反之，则分析异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若2个研究间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，可采用随机效应模型进行Meta分析，如果两组间异质性过大或存在明显临床异质性时，采用描述性分析。

2 结果

2.1 纳入研究的一般特征 按检索式检索相关数据库后，初始检索出相关文献1 940篇，排除重复文献后为861篇，通过阅读文献题目、摘要及全文获得49篇，排除不符合纳入标准、不符合试验设计标准以及重复发表的文献后，最终纳入30篇［9-38］，共纳入3 747例患儿。纳入研究的基本信息见表1。所纳入的30个试验均在中国进行，其中试验组茵栀黄口服液+蓝光照射治疗共纳入1 875例患儿，对照组蓝光照射治疗共纳入1 872例患儿。最小样本量为30例，最大样本量为400例，治疗疗程为3～10 d。

表1 纳入研究的基本信息

注:Ne:试验组例数；Nc:对照组例数

2.2 纳入研究质量评价 纳入的30项研究均提及“随机分组”，其中有4篇［9，15，26，34］采用随机数字表法进行随机分组，2篇［11，35］采用住院号尾数单双分组，2篇［10，27］根据入院顺序分组，其余研究均未说明具体随机方法，未提及分配隐藏，未对病人、试验人员实施盲法以及对结局评估者实施盲法。30篇研究在报告中均指出进行了组间基线比较且报告基线相似度良好。纳入的30篇中有3篇［11，13，19］文献报告了出现药物副反应的具体例数。30文献中有1篇［13］文献评价有效性时有缺失病例，其余均未报告退出、无意向性分析，亦未提及采取任何措施保证受试者依从性。所有纳入研究的文献质量较低。纳入研究的质量评价见图1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 主要结局指标——总有效率 纳入28项研究［9-28，30-31，33-38］，共 3 177 例患儿报道了总有效例数，各研究间无显著的异质性（P=0.21，I2=17%），采用固定效应模型合并效应量进行分析，结果见图2。Meta分析结果显示茵栀黄口服液联合蓝光照射治疗新生儿黄疸总有效率显著高于单独蓝光照射治疗组，并且差异具有统计学意义（RR=1.21，95%CI为1.18～1.24，P＜0.00001）。

图1 纳入研究质量评价

2.3.2 次要结局指标——痊愈率 纳入28项研究［9-28，30-31，33-38］，共 3 177 例患儿报道了痊愈例数，各研究间无显著的异质性（P=0.63，I2=0），采用固定效应模型合并效应量进行分析，结果见图3。Meta分析结果显示茵栀黄口服液联合蓝光照射治疗新生儿黄疸痊愈率显著高于单独蓝光照射治疗组，并且差异具有统计学意义（RR=1.50，95%CI为1.40～1.61，P＜0.00001）。

图2 两组患儿总有效率Meta分析

图3 两组患儿痊愈率Meta分析

2.3.3 次要结局指标——治疗后血清总胆红素水平 纳入 17 项研究［9-10，12，15-16，21-22，24，28-32，34-37］，共1 794例患儿报道了治疗后血清总胆红素水平，各研究间具有显著的异质性（P＜0.00001，I2=98%），采用随机效应模型合并效应量进行分析，结果见图4。Meta分析结果显示，患儿经过茵栀黄口服液联合蓝光照射治疗后，血清总胆红素水平显著低于单独蓝光照射治疗组的水平，并且差异具有统计学意义（MD=-39.15，95%CI为-49.02～-29.28，P＜ 0.00001）。

图4 两组患儿治疗后血清总胆红素水平Meta分析

2.3.4 次要结局指标——血清总胆红素下降至正常水平所需时间 纳入18项研究［9，14-16，19-20，22-23，26，28-30，33-38］，共2 345例患儿报道了治疗后血清总胆红素下降至正常水平所需时间，各研究间具有显著的异质性（P＜0.00001，I2=96%），采用随机效应模型合并效应量进行分析，结果见图5。Meta分析结果显示，患儿经过茵栀黄口服液联合蓝光照射治疗后，血清总胆红素下降至正常水平所需时间显著少于单独蓝光照射治疗组，并且差异具有统计学意义（MD=-3.10，95%CI为-3.66～-2.54，P＜0.00001）。

图5 两组患儿血清总胆红素下降至正常水平所需时间Meta分析

2.3.5 次要结局指标——不良反应发生率 纳入3项研究［11，13，19］，共 334 例患儿报道了不良反应发生情况，各研究间无显著的异质性（P=0.91，I2=0），采用固定效应模型合并效应量进行分析，结果见图6。Meta分析结果显示，患儿经过茵栀黄口服液联合蓝光照射治疗后，不良反应发生率与单独蓝光照射治疗组无差异，差异没有统计学意义（RR=0.61，95%CI为0.31～1.20，P=0.15）。

图6 两组患儿不良反应发生率Meta分析

2.4 敏感性分析 通过对不同结局指标分别采用随机效应模型和固定效应模型进行分析，结果基本一致，提示结果稳定性良好。

2.5 发表偏倚分析 对主要结局指标——总有效率纳入文献进行漏斗图分析，结果显示图形分布较为对称，但部分研究分布于漏斗之外，见图7。说明纳入的研究存在发表偏倚。

图7 总有效率纳入研究的漏斗图

3 讨 论

3.1 纳入研究质量分析与局限性 本系统评价中所纳入的随机对照试验研究质量普遍较低，主要存在以下几方面的问题:①缺乏多中心、大样本量的随机对照试验研究，样本量普遍较小。②纳入文献普遍存在仅提及“随机”字样，但未描述具体随机的方法、未提及分配隐藏、对病人/试验人员实施盲法以及对结局评估者实施盲法的方法等问题，造成了一定的测量偏倚。Meta分析漏斗图显示不对称性，表明各研究存在明显的发表偏倚。③纳入的研究在治疗后血清总胆红素水平、血清总胆红素下降至正常水平所需时间两项指标之间存在显著的异质性，这可能是由于茵栀黄口服液存在不同的生产厂家，或给药剂量、给药频次以及蓝光照射时间和频次不同。④本研究仅纳入使用茵栀黄口服液剂型的RCT，旨在减少不同剂型之间的异质性，并未纳入相关颗粒剂等剂型的研究，因此存在一定的局限性。⑤由于各项研究结局指标具有多样化，有少量研究测定其他的结局指标，目前尚不能完全提取全部相关的数据。尚缺乏大样本、多结局指标的临床研究。

3.2 疗效分析 本研究主要评价茵栀黄口服液联合蓝光照射治疗新生儿黄疸的疗效和安全性，并与单独使用蓝光照射治疗进行比较。本系统评价共纳入30篇RCT，共计3 747例患儿。Meta分析结果显示，使用茵栀黄口服液联合蓝光照射治疗的患儿总有效率、痊愈率、治疗后血清总胆红素水平、血清总胆红素下降至正常水平所需时间均显著优于单独使用蓝光照射治疗组，并且差异具有统计学意义。因此，茵栀黄口服液联合蓝光照射治疗新生儿黄疸临床疗效较好。结果提示茵栀黄口服液对新生儿黄疸患儿的光线疗法具有一定的协同作用，在临床应用中具有潜在的辅助和补充作用。

3.3 安全性分析 纳入研究中部分报道了使用茵栀黄口服液联合蓝光照射治疗后患儿出现的不良反应，但症状较轻且发生率低，同时与单独使用蓝光照射治疗相比，没有显著的差异。提示茵栀黄口服液联合蓝光照射治疗新生儿黄疸安全性较高，耐受性良好，但鉴于纳入的临床报道均是短期研究，其长期安全性尚不明确。

4 结论

本研究结果表明，根据30例质量较低的RCT，就当前所能获得的临床证据，茵栀黄口服液联合蓝光照射治疗新生儿黄疸相比单独使用蓝光照射治疗具有较好的临床疗效，且安全性较高。但现有研究在方法学上也存在着一定的缺陷，纳入的研究也存在着一定的偏倚，降低了结论的可靠性。因此，基于证据质量的原因，尚不能对茵栀黄口服液联合蓝光照射治疗新生儿黄疸做出结论性建议。建议对茵栀黄口服液联合蓝光照射治疗新生儿黄疸的RCT应进行严格的试验设计与指标测定，以避免系统误差与偏倚。