基于复杂网络的名中医诊治肺癌用药规律分析＊

申刚磊，胡孔法,＊＊，杨 涛，胡晨骏，何 菊＊＊

（1.南京中医药大学无锡附属医院 无锡 214071；2.南京中医药大学 南京 210023）

1 引言

据国家癌症中心2018年2月发布的全国癌症最新统计数据，肿瘤发病率为278.07/10万，全国新发恶性肿瘤病例数为380.4万，平均每天有15余万人被确诊为癌症，每分钟有7个人被确诊为癌症。肺癌每年发病约78.1万，其发病率、死亡率居各类肿瘤之首，现在已成为恶性肿瘤的主要死因之一。随着现代医学的发展，诊疗技术手段的提高，肺癌患者生存率也有了一定的提高，但效果仍不尽如人意。肺癌早期因为没有特异性症状或体征，而容易被忽视，大多患者确诊之时就已进入晚期，从而失去最佳手术时机。多数患者在接受手术、放化疗及生物治疗后体质明显开始下降，免疫力减弱，并且还容易出现复发和转移，预后较差。中医在肺癌治疗、术后调理等方面具有优势[1]，大量实践证明，在手术、放化疗和靶向药物等治疗的基础上，发挥中医药优势全身调治，有助于患者体质恢复、减轻治疗的毒副反应、增强疗效、改善患者的生活质量，并延长生存期[2]。近20年来，有大量文献报道了中医药治疗肺癌的研究成果，证实了中医药在改善临床症状，提高生活质量和防治并发症等方面优势明显，特别是名中医的临床疗效显著[3,4]。三甲中医医院肿瘤科拥有庞大的肺癌患者数量，医院内名中医在中医药理论的指导下治疗肺癌疾病，拥有着丰富临床治疗经验，在临床过程中能够把中医药理论和前人治疗经验与现在的临床实践相结合，用中医药理论指导临床实践，从整体观念出发，重视标本变化，辨证论治，有效解决临床治疗过程中的疑难问题，临床疗效显著，代表了当前中医治疗肺癌疾病的较高水平。

表1 病机频数分布

中医理论是一套科学完整的理论体系，其蕴含着丰富的核心内涵，名中医对肺癌疾病的认识有一定的共性规律。名中医们在长期的肺癌治疗实践中形成了独特的疾病认识和处方用药特点。共性的规律有利于理论形成和推广应用，但缺乏临床应用的针对性；个性用药的差异体现了特色和疗效上的优势，但是难于总结和提炼。作为三甲中医医院名中医代表了中医治疗肺癌疾病的较高水平，认识和掌握其辨证施治的共性规律和个性差异为深入挖掘疾病病因病机、证候及方药规律等基础理论提供依据，也是中医继承和发展的重要基础。

名中医在中医药理论的指导下治疗肺癌疾病，其辨证论治、遣方用药过程具有复杂性和模型性等特点，中药方剂的配伍过程具有多尺度复杂网络特征，是一个典型的复杂网络系统[5]。复杂网络是研究复杂系统的一种角度和方法，它关注系统中个体相互关联作用的拓扑结构，是理解复杂系统性质和功能的基础。基于三甲中医医院名中医治疗肺癌的临床电子病历大数据，借助复杂网络算法，深入挖掘名中医临床治疗肺癌用药规律，对于深入了解肺癌病因病机、揭示其诊治规律、拓宽辨治思路、提高临床疗效具有重要的指导意义。

2 资料及方法

2.1 数据来源

本文肺癌病历和处方数据来源于国内某三甲中医医院，选择在2016年1月-2017年12月期间在该院就诊的肺癌患者电子病历与电子处方数据。

2.2 纳入标准

该三甲中医院院级以上名中医，接诊的西医第一诊断为肺癌，采取保守治疗，服用中药汤剂，随访预后有明显改善的患者。要求患者病历档案信息完整，包括患者的基本信息、就诊时间，复诊时间、证型、舌苔、脉象、门诊病历、电子处方等。

2.3 排除标准

排除病历资料不完整，随访治疗后及预后未明显改善的患者。

2.4 数据处理

对采集收集的电子病历与电子处方数据进行病历文本与方药后结构化与标准化处理，包括补全方药信息、去除重复中药、中药组合与拆分、中药方药结构化与异名同义规范化预处理，将相似的证型诊断名称合并为一个标准证型名称，并去除重复项[6]。借助基于复杂网络算法的数据挖掘分析工具Liquorice，对处理后的结构化标准数据进行分析，以挖掘名中医治疗肺癌的辨证与处方用药规律。重点对名中医的肺癌电子处方数据进行挖掘分析并生成多尺度的骨干网络，然后对生成的骨干网络中的节点进行聚类分析，将关系紧密的中药聚集为中药组，找出相关证型对应的核心方药，以分析核心方的用药特点及规律，为总结名中医治疗肺癌经验，分析处方用药规律提供数据支持[7]。

3 结果

3.1 一般结果

本项目研究共收集肺癌患者201例，其中男性136例，女性65例，最小年龄34，最大年龄79岁，平均年龄56.5岁，有效中药电子处方1175张，中药403味。对处方中的证型进行频次统计分析，其中频数大于100的高频次病机依次为气阴两伤、痰淤热毒、癌毒走注、痰淤郁毒、热毒痰瘀、痰瘀郁毒阻肺（表1）；对处方中的中药进行频次统计分析，其中使用涉次大于等于250的高频次中药依次为北沙参、南沙参、麦冬、山茨菇、泽漆、太子参、仙鹤草、猫爪草、白花蛇舌草、炙僵蚕、炙鳖甲、肿节风、制南星、法半夏、生黄芪、露蜂房、半枝莲、天门冬、生薏苡仁、炙桑白皮等，共30味（表2）。

3.2 肺癌处方中药的复杂网络

当一个系统内有大量相互作用的元素构成并产生平衡时，会形成一种内聚结构，而其整体的行为超过了所有构成元素行为之和，此系统称为复杂系统。构成复杂系统的元素之间因某种潜在关系而相互连接，并形成节点，节点间又有数量不等的连接，从而形成复杂网络。组成复杂网络的节点元素间的大量连接形成了相对稳定的功能团，该功能团可以反映整个网络的全部特性[8]。中医的辨证论治遣方用药过程符合复杂系统的特征，辨证有主证、兼证、变证、夹杂证之分，治则有标本轻重缓急之别，治法有汗吐和下清温消补之异，用药有君臣佐使主次搭配关系[9]。临床中医师的辨证论治遣方用药过程构成了一个典型的复杂网络系统，在这个复杂网络系统中，一个节点代表一个证型，节点之间的连线代表证型之间的关系。代表证型的节点相关联连线数量称为关联度，又叫节点度，节点度的多少可以代表节点在网络中的重要性[10]，节点度越大对应的节点越大，说明其在整个诊疗复杂网络中的重要性越大。

表2 处方中药频数分布

图1 核心药物网络

图2 证型-中药复杂网络

表3 证型-中药分类表

将1175张中药处方数据导入Liquorice系统进行分析，并将置信度设定为0.95，生成多尺度的骨干网络图，通过调整节点度阈值（边值为节点度值）和聚类系数，得到处方核心药物网络（图1）。将标准证型和中药同时导入系统，并全部纳入复杂网络的计算过程，然后对生成的多尺度骨干网络进行聚类分析，将聚类系数设定为60，生成相应的证型-中药多尺度网络图谱（图2），最终得到证型-中药聚类表（表3）所示。

其中相同颜色且有实线连接的网络节点视为一类，最终得到病机-中药分类表（表3）。

4 分析及讨论

4.1 证型分析

对肺癌证型数据进行挖掘分析，气阴两伤的频数最高，达到了741次，占总病机数的34%；痰瘀郁肺为529次占18%；癌毒走注为529次占17%；热毒痰瘀为139次占10%。由此可看出肺癌的主要证型为气阴两虚和痰瘀郁肺。

肺气虚的病人容易感受外邪，外邪留在体内难以去除，并导致气机运行不通畅，最终引起痰凝血瘀，时间久了便会生出癌毒，继而结为癌肿；其中正气虚多为肺阴虚，癌毒容易走注，且具有易复发、易扩散、易转移的特性，肺癌患者通常在西医的手术后和放化疗治疗后，在有效控制癌肿的同时也会损伤元气，耗伤气阴，所以肺癌病患多为气阴两伤。

痰瘀郁肺，肺脏的癌变除了会引起肺经和肺脏的病变外，由于五脏五行的生克制化日久也会引起其他的脏腑的病变。肺气虚，肺络不和，饮停胸胁久而化生痰瘀郁阻肺络，同时也会导致肝失疏泄，肝气瘀滞；正气虚则肺脾失养，久必会引起脾肾亏虚，甚或造成肝肾不足，肺癌的后期多会出现大虚之象。早期肺癌病位在肺脏以标实为主，后期则会传至五脏六腑，走注遍布周身，肺癌的病理性质与症状多为虚实夹杂，随着病情发展，正气越来越虚，邪气越来越盛，肺癌的中期会出现本虚标实，肺癌的后期主要以本虚为主[11]，从肺癌证型数据复杂网络的聚类结果也体现了这一特点。

4.2 用药规律分析

临床中医师开具中药处方，根据辨证结果“有是证用是药”而开具相应的中药，然后再依据相关主证和兼证进行加减。中药处方中药物的分布是非随机的,并且具有复杂网络多尺度网络的特点,通过复杂网络多尺度网络的分析可以深入挖掘处方药物之间的潜在规律[12]。

从中药处方数据挖掘分析的结果可知，频数排在前10位的中药是北沙参、南沙参、麦冬、山茨菇、泽漆、太子参、仙鹤草、猫爪草、白花蛇舌草、炙僵蚕。对频数较高的常用中药功能进行分类，北沙参、南沙参、太子参、麦冬等药多用于益气养阴；半夏、山茨菇、天南星、炙鳖甲、肿节风等药多用于化痰散结；半枝莲、白花蛇舌草、红豆杉等药多用于抗癌解毒；仙鹤草、旋覆花、茜草根等药多用于活血通络；桑白皮、法半夏、知母等多用于清肺化痰；露蜂房、炙蜈蚣等多用于攻坚散结；白术、茯苓、神曲、陈皮等多用于健脾和胃。

从证型与中药的聚类关联分析结果可以看出，肺癌随着病情的发展，不同阶段出现不同证型，整体来看主要证型为气阴两伤、痰瘀郁肺、癌毒走注和肺络不合。不同证型对应的核心方的药物组成通常也不一样，当主证为气阴两伤时，常用的中药为北沙参、南沙参、太子参、麦冬等；证型为痰瘀郁肺时常用的中药为炙鳖甲、山慈菇、泽漆、猫爪草等，证型为热毒痰瘀时常用的中药有白花蛇舌草、半枝莲、肿节风等；证型为癌毒走注时常用的中药有炙鳖甲、露蜂房、炙蜈蚣等；证型为肺络不和时常用的中药有旋覆花、茜草根、郁金、降香等。这些证型有时在不同发病阶段会出现以某个证型为主，同时兼有其它证型，临床用药过程中会根据实际情况，随证加减。

脏腑功能失调、气血郁滞等内外多因素的诱导下会产生一种特异性的致病因子癌毒，癌毒的产生将进一步加重脏腑功能的失调和气血的郁滞，从而更容易产生痰、瘀、郁、热等病理性因子，其互为因果，循环如端。治疗上以抗癌解毒为根本，具体可分为化痰、祛瘀、理气、清热、祛湿、祛风、补虚、攻毒等8种治法[13]。在分析的1175张中药电子处方中，频数大于等于250的中药有30味，其中抗癌解毒的中药有天南星、山慈菇、僵蚕等化痰毒；鳖甲、仙鹤草、红豆杉等祛瘀毒；白花蛇舌草、半枝莲等清热毒；生薏苡仁祛湿毒；肿节风、露蜂房等祛风毒；羊乳、仙鹤草、鳖甲等扶正补虚。

5 小结

使用复杂网络数据挖掘技术，挖掘分析名中医治疗肺癌的用药规律，根据复杂网络生成的网络图谱，可以直观展示临床中医师的肺癌辨证施治、遣方用药的规律，以及不同证型对应的核心药物组方。通过复杂网络数据挖掘技术分析出证型与药物之间的关联关系，该方法对传承名中医治疗肺癌的优秀经验，指导临床诊疗与用药实践具有较大的现实意义。