美金刚联合卡巴拉汀对阿尔茨海默病患者认知功能及血清同型半胱氨酸、尿酸水平的影响*

王亚男，张瑞莲，王俐滢，王静云，胡日光

（山东省青岛市胶州中心医院神经内科，山东 青岛 266300）

阿尔茨海默病易发于老年患者，是一种起病隐匿的进行性神经系统退行性疾病[1]。该病目前尚无特效治疗手段，多采用改善患者认知功能和生活质量的治疗药物。卡巴拉汀是乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过抑制乙酰胆碱的释放而改善认知功能，是治疗阿尔茨海默病的常用治疗药物。美金刚为兴奋性氨基酸受体拮抗剂，与卡巴拉汀治疗阿尔茨海默病的作用机制完全不同，可显著缓解阿尔茨海默病的症状[2]。本研究中探讨了美金刚联合卡巴拉汀治疗阿尔茨海默病的协同增效作用，以及对患者认知功能、血清同型半胱氨酸（Hcy）和尿酸水平的改善情况。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合美国精神学会《精神疾病诊断与统计手册》中阿尔茨海默病的诊断标准[3]；年龄不低于60岁；入组前未服用相关治疗药物；对本研究中拟用治疗药物无严重过敏反应。

排除标准：头颅CT及MRI检查显示有其他脑部疾病；视听异常，不能配合疗效评估；严重心、肝、肾功能不全。

病例选择与分组：选取我院2018年1月至7月收治的患者90例，男51例，女39例；年龄 62～87岁，平均（73.98±8.23）岁。按随机数字表法分为观察组和对照组，各45例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=45）

1.2 方法

对照组给予重酒石酸卡巴拉汀胶囊（Novartis Europharm Limited，进口药品注册证号H2018044，规格为每粒3 mg），每次1粒，每天2次，于早、晚饭后服用。观察组在对照组基础上加用盐酸美金刚片（H Ludbeck A/S，进口药品注册证号H20120268，规格为每片10 mg），第1周每日5 mg，晨服；第2周每日10 mg，早、晚各服用5 mg；第3周每日服用15 mg，晨服10 mg，晚上服用5 mg；第4周每日服用20 mg，早、晚各服用10 mg。两组患者均连续治疗1个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：采用老年痴呆量表-认知评分量表（ADAS-cog）评价认知功能，满分70分，得分越低表明认知功能越好。采用日常生活活动能力量表（ADL）评价日常生活质量，满分100分，得分越高，表明生活质量越好。采用简易精神状态量表（MMSE）评估精神状态，满分30分，得分越高，表明精神状态越好。于治疗前后分别采集患者空腹静脉血各2 mL，置抗凝管中，采用SH-318KR型高速离心机（常州万合仪器制造有限公司）离心处理，3000r/min，离心半径12cm，离心10min后分离血清，采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测血清中Hcy水平。患者禁食12 h后抽取静脉血约2 mL，采用日立7600型全自动生化分析仪检测尿酸水平。观察患者治疗期间不良反应发生情况。

临床疗效：显效，各项症状消失，生命体征平稳，ADAS-cog评分降低不低于70%；有效，各项症状显著减轻，生命体征得到改善，ADAS-cog评分降低40% ～69%；无效，各项症状无改善，ADAS-cog评分降低低于40%。总有效=显效+有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS22.0统计学软件分析。计量资料以表示，行t/F检验；计数资料以率（%）表示，行 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%），n=45]

表3 两组患者ADAS-cog，ADL，MMSE评分比较（± s，分，n=45）

表3 两组患者ADAS-cog，ADL，MMSE评分比较（± s，分，n=45）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。表4同。

组别ADAS-cog ADL MMSE观察组对照组t值P值治疗前42.18±5.34 41.56±4.97 0.570 0.570治疗后20.78±2.91*25.37±3.09*7.254 0.000治疗前44.28±6.43 45.37±6.89 0.776 0.460治疗后68.92±7.29*63.19±6.56*3.919 0.000治疗前17.78±3.29 18.45±3.52 0.933 0.353治疗后26.31±2.01*23.68±2.24*5.862 0.000

表4 两组患者Hcy、尿酸水平比较（± s，μmol/L，n=45）

表4 两组患者Hcy、尿酸水平比较（± s，μmol/L，n=45）

组别Hcy 尿酸观察组对照组t值P值治疗前29.98±3.29 30.67±3.67 0.939 0.350治疗后15.27±2.34*18.23±2.76*5.488 0.000治疗前256.23±21.76 260.37±22.35 0.890 0.376治疗后389.21±32.37*327.67±30.56*9.273 0.000

表5 两组患者不良反应发生情况比较[例（%），n=45]

3 讨论

阿尔茨海默病的发病机制目前尚未完全清楚，与老年人的中枢神经系统功能性障碍有关[4]，而中枢神经系统功能又受到机体的胆碱能神经功能活动和兴奋性氨基酸酶作用的调节。因此，当机体大脑中胆碱能神经元的功能出现紊乱，以及乙酰胆碱水平的异常改变，都有可能引发阿尔茨海默病，并引起认知功能障碍，影响日常生活[5]。

目前，阿尔茨海默病的治疗主要以拟胆碱药物调节胆碱能神经功能，增强中枢胆碱能活动，从而改善患者的认知功能。卡巴拉汀为常用的阿尔茨海默病治疗药物，属双重乙酰胆碱酯酶抑制剂，能抑制乙酰胆碱酯酶的降解，降低中枢神经元内突触后膜的乙酰胆碱浓度，改善大脑胆碱能功能，进而改善记忆脑区的神经传导活性等神经功能，同时还可纠正患者因胆碱能缺乏引起的认知功能障碍。卡巴拉汀在患者脑内的海马区和皮质区有高度选择性作用，且对淀粉样蛋白及前体蛋白的形成有抑制作用[5-6]。

美金刚主要拮抗由N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）型谷氨酸受体所介导兴奋性神经递质，该类物质可广泛性参与大脑内神经功能的传导，对记忆功能有调节作用[7]。当患者大脑内部的NMDA水平大量升高时，处于过度激活状态，导致谷氨酸兴奋毒性增加，进而导致大脑内神经细胞衰亡，从而影响患者的认知功能。因此，美金刚作为NMDA拮抗剂，对谷氨酸兴奋性进行拮抗，可减少神经记忆细胞的凋亡，改善患者的认知功能[8]。由本研究结果可见，观察组患者的临床疗效显著，患者的ADAS-cog，ADL，MMSE评分均有进一步改善，表明美金刚联合卡巴拉汀治疗阿尔茨海默病具有显著的协同增效作用，且能从不同的作用途径协同增效，以改善患者的认知功能。另外，对患者的Hcy和尿酸水平也有改善作用，这是因为Hcy是阿尔茨海默病发病的独立危险因素，Hcy水平的升高增加了患者脑血管病变的可能，也有进一步增加了引发阿尔茨海默病的可能，而尿酸为阿尔茨海默病发病的保护因素[9]。观察组增加美金刚治疗，未见不良反应显著增加，表明联合用药安全性良好。

综上所述，美金刚联合卡巴拉汀治疗阿尔茨海默病临床疗效显著，对患者的认识功能、生活质量、精神状态均有进一步的改善作用，且可改善Hcy和尿酸水平，且联合用药的治疗安全性较好，值得推广。