经导管动脉化疗栓塞联合姜黄素治疗肝癌疗效及预后评估*

石荣跃，聂 凯，胡添松，姚猛飞

（中国人民解放军联勤保障部队第九〇九医院·厦门大学附属东南医院，福建 漳州 363000）

经导管动脉化疗栓塞术（TACE）是不可切除的肝细胞癌的首选治疗方法[1]。作为血液供应丰富的实体瘤，肝细胞癌生长迅速，易形成新血管，建立侧支循环，因而易复发和远处转移，是治疗中最大的困难[2]。姜黄素作为第3代肿瘤化学预防药，具有抑制肿瘤细胞和血管生长，促进肿瘤细胞凋亡、抑制细胞迁移等作用，从而抑制肿瘤的复发和转移[3]。但姜黄素对经TACE治疗原发性肝癌（PHC）的临床疗效及预后影响尚不完全清楚。本研究中探讨了TACE联合姜黄素治疗PHC的临床疗效及预后。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《中国常见恶性肿瘤诊治规范》中PHC的临床诊断标准，确诊为原发性肝细胞肝癌且无转移[4]；预计生存期大于3个月；术前无化学治疗（简称化疗）史；符合介入治疗适应证，无手术切除指征；临床资料完整，患者依从性高；本研究经我院医学伦理委员会批准实施，患者及其家属均签署知情同意书。

排除标准：PHC合并转移；合并其他恶性肿瘤；有精神意识障碍；不能配合治疗；妊娠期或哺乳期。

表1 两组患者一般资料比较（n=40）

病例选择与分组：选取我院2016年6月至2018年4月收治的PHC患者80例，按随机数字表法分为治疗组和对照组，各40例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

1.2 方法

两组患者均在局部麻醉下，将动脉导管插入肝动脉进行血管造影，使用Seldinger技术选择性地插入肿瘤负荷动脉。以导管注入氟尿嘧啶注射液（天津金耀药业有限公司，批号为1805061，国药准字H12020959，规格为每支10 mL∶0.25 g）1.00 g和注射用奥沙利铂（连云港杰瑞药业有限公司，批号为16101814，国药准字H20103049，规格为每支 50 mg）60 ～100 mg，联合灌注30 min以上；将表阿霉素40 mg与碘化油注射液（烟台鲁银药业有限公司，国药准字H37022398，规格为每支10 mL）3～10 mL制成栓塞乳剂，经导管缓慢注入肿瘤供血动脉内行血管栓塞化疗。最后将明胶海绵颗粒栓塞剂栓塞荷瘤动脉，阻断肿瘤血供。根据供血动脉情况，TACE每3周1次为1个疗程，治疗组治疗3～10个疗程，平均（5.5±1.2）个疗程，对照组治疗 4～9个疗程，平均（6.0±1.5）个疗程[5]。治疗组术后用降脂通络软胶囊（神威药业集团有限公司，国药准字Z20040032，规格为每粒含姜黄素类化合物50 mg），每次 200 mg，口服，2次/日，2个月为1个疗程，用3～5个疗程。

1.3 观察指标与疗效判定标准

血清甲胎蛋白（AFP）及肝功能指标：采集患者清晨空腹静脉血，分离血清，使用酶联免疫吸附（ELISA）法检测肝癌常用血清标志物AFP及肝功能指标白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬酸氨基转移酶（AST）水平。试剂盒均购于R&D公司，严格按试剂盒操作说明书操作。

肿瘤大小：治疗前后，用CT扫描测定肿瘤大小，单个病变的肿瘤面积以肿块2个最大垂直直径的积代表肿瘤的大小，多个病变则选择肿块直径（Ø）≥3 cm的2个最大垂直直径的积之和代表肿瘤大小，治疗后肿瘤大小变化依据2个相当层面的测量结果确定。

临床疗效：参照实体瘤疗效评价标准（RECIST）评价疗效[6]。缓解，病灶大小减小≥50%，至少维持1个月；稳定，病灶大小增大＜25%，减小＜50%；进展，出现新病灶或原病灶增大＞25%。以缓解统计有效率，以缓解+稳定统计疾病控制率。

卡氏生活质量（KPS）评分：功能状态疗效根据KPS评分变化评价，KPS评分上升≥10分为改善；KPS评分波动＜10分为稳定；KPS评分降低≥10分为降低。

生存率和复发率：于0.5，1，2年进行随访，并计算生存率和复发率。

1.4 统计学处理

采用SPSS21.0统计学软件分析。计量资料用表示，行t检验；计数资料用率表示，行 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。治疗前，治疗组KSP评分为（75.39±8.77）分，对照组为（75.91±8.83）分，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组KSP评分为（85.76±8.49）分，对照组为（80.28±8.02）分，均较治疗前升高（P＜0.05），且治疗组评分显著高于对照组（P＜0.05）。治疗组发生恶心呕吐1例，腹痛腹泻2例，不良反应发生率为7.50%；对照组发生恶心呕吐2例，发热反应、腹痛腹泻各1例，不良反应发生率为10.00%。两组不良反应发生率无明显差异（P＞0.05）。两组均未见严重肝脏毒性、血液学毒性等不良反应。

表3 两组患者肿瘤大小、血清AFP及肝功能指标水平变化比较（± s）

表3 两组患者肿瘤大小、血清AFP及肝功能指标水平变化比较（± s）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

组别治疗组对照组肿瘤大小（mm2） AFP（ng/L） ALB（g/L） ALT（U/L） AST（U/L）治疗前63.55±22.87 62.74±21.53治疗后22.67±5.49#*35.27±6.31#治疗前528.10±205.74 524.53±213.28治疗后138.47±72.32#*243.64±107.88#治疗前35.78±5.32 35.84±5.11治疗后45.66±6.25#*40.25±5.27#治疗前65.42±5.82 65.33±5.21治疗后40.16±4.23#*47.39±5.28#治疗前75.66±7.47 76.31±6.93治疗后41.48±4.77#*50.76±6.83#t值P 2.774＜0.05 3.639＜0.05 2.397＜0.05 4.593＜0.05 2.462＜0.05

表4 两组患者功能状态疗效比较[例（%），n=40]

表5 两组患者生存率和复发率比较[例（%），n=40]

3 讨论

由于肿瘤大小、多中心发生和伴随血管侵袭等因素，使得仅约20%的PHC患者适合外科手术切除，且外科切除后肿瘤的复发率高到50%以上[7]。PHC组织的90%血供来源于肝动脉系统，因此TACE是治疗中晚期PHC非手术治疗的重要方法，可明显降低肿瘤负荷，延长生存期，提高生存质量，改善预后。但单纯的TACE治疗的远期疗效较差，如栓塞无法完全栓塞肿瘤微血管网，肿瘤栓塞后侧支循环血管的开放，以及栓塞后所致肿瘤微环境的改变诱导缺氧诱导因子、血管内皮生长因子（VEGF）的表达等，刺激血管的生成，从而导致PHC复发和转移[2]。

本研究结果显示，治疗组患者2年生存率优于对照组患者，即仅单纯采用TACE治疗难以延长患者生存期及提高疗效。究其原因可能与肿瘤组织存在多条供血动脉有关，即使只存在1条供血动脉，TACE术后也可能重新建立侧支循环，因此不能完全实现肿瘤组织缺血坏死，从而复发，故长期疗效不理想。联合治疗的患者肿瘤大小、血清AFP改善情况均显著优于单用治疗（P＜0.05），表明联合治疗可更好地清除癌细胞、抑制癌细胞生长，同时促进正常肝细胞的生理功能，改善机体症状。姜黄素已被美国国立肿瘤所列为第3代肿瘤化学预防药，是一种从草本姜科植物姜黄的根茎中提取的酚类色素，属于天然抗氧化剂，具有抗炎、抑制肿瘤细胞增殖与转移、诱导肿瘤细胞凋亡等作用[3]。其在治疗PHC中的作用机制包括抑制肝细胞生长及增殖[8]、诱导肝癌细胞凋亡[9]、抑制肿瘤血管生长和转移生长[10]、逆转肝癌细胞多药耐药[11]。

TACE后常发生一定程度的肝损害，本研究结果显示，联合治疗的患者ALB，ALT，AST相较于单用治疗的患者恢复更明显，即姜黄素改善了TACE术后患者的肝功能。分析原因，可能是由于姜黄素具有保肝、有效调节肝功能、减轻肝功能损害的作用，从而促进TACE术后肝功能快速恢复[9]。联合治疗患者的功能状态、生存质量均明显优于单用治疗（P＜0.05）。一方面可能由于姜黄素抑制了肿瘤细胞的生长、减少了肿瘤的复发和转移，另一方面可能与姜黄素改善了患者的肝功能，提高了患者的免疫力相关。两组患者不良反应发生率无明显差异（P＞0.05），表明联合治疗不会增加不良反应。

综上所述，TACE联合姜黄素治疗PHC，可有效改善临床症状，提高生存质量和生存时间，降低复发率，且不增加不良反应，值得推广。