乌司他丁对老年脑肿瘤患者全麻切除术后早期认知功能障碍(POCD)发生率的影响

芮海涛 李荣华 李秋云 郭乐 李文锋 乔瑞冬

(珠海市人民医院，(1.麻醉科；(2.体检科；(3.检验科，广东 珠海 519000)

脑肿瘤又称为颅内肿瘤，可见于任何年龄，而成人多见，据资料[1]报道，在全身肿瘤中，其发病率约为5%，脑肿瘤可压迫脑部组织，导致严重并发症，故较为凶险。手术切除肿瘤是脑肿瘤的主要治疗方法，而术中麻醉为关键环节，随着人口老龄化的进展，更多的老年人接受手术及麻醉，而众多的麻醉术后并发症也给临床医师带来了挑战[2]。术后认知功能障碍(POCD)为手术麻醉后的一种常见中枢神经系统并发症，尤以老年人多见，其可增加术后并发症，延长患者住院时间，降低患者生活质量，给家庭、社会带来较重负担[3]。目前，关于POCD的致病机理尚不明确，学者认为可能使各种因素综合作用的结果。乌司他丁被广泛用于急性全身炎症反应综合征的治疗中，其能清除氧自由基、抑制炎症反应，且研究[4-5]显示，其具有器官保护作用，能显著改善POCD。当前，国内外尚无乌司他丁对老年脑肿瘤切除术脑保护作用的研究，本文通过评测乌司他丁对老年脑肿瘤术后认知功能的影响，明确其是否具有相关脑保护作用，从而为改善老年患者术后认知功能障碍提供有效的预防手段。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年4月至2018年4月在我院行全麻切除术治疗的老年脑肿瘤患者60例，经术后病理结果确诊为脑膜瘤26例，胶质瘤31例，淋巴瘤3例。根据入院时间顺序随机分为乌司他丁(U组)与生理盐水组(C组)，各30例。U组男18例，女12例；年龄60～82岁，平均(72.37±4.89)岁；体质量58～84 kg，平均(69.73±7.21) kg。C组男16例，女14例；年龄61～81岁，平均(72.46±4.77)岁；体质量57～85 kg，平均(69.84±7.12) kg。入选患者麻醉ASA分级为Ⅰ～Ⅱ级；既往无痴呆、帕金森、阿尔兹海默病史，无焦虑、抑郁、精神分裂症病史，能够耐受手术并配合治疗；排除术前MMSE评分<24分，合并脑出血、脑梗死及脑卒中后遗症，心、肝、肾严重功能异常，长期酗酒，严重听力或视觉障碍不能与人沟通以及不能配合后期随访观察的患者等。本研究通过珠海市人民医院伦理委员会的审核，全部签署知情同意书。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2麻醉方法 两组患者的术前准备相同。在麻醉诱导前，U组给200 000 U乌司他丁+100 mL生理盐水静脉滴注，在相同时间段C组给予100 mL生理盐水静脉滴注。在进入手术室后，为患者开放静脉通路，常规监测其血压、心率、血氧饱和度、心电图等，同时，采用脑电活动监测仪(Aspect-Vista型)测定患者的脑电双频谱指数(BIS)。麻醉诱导：静脉注射1～1.5 mg/kg丙泊酚、0.04 μg/kg舒芬太尼及0.1 mg/kg阿曲库铵诱导插管，成功后连接麻醉机控制呼吸，潮气量设置为8～10 mL/kg，呼吸频率设置为10～15次/min，吸氧控制氧流量为2 L/min，并使呼气末CO2分压为30～35 mmHg；麻醉维持：采用静吸复合麻醉，1%七氟醚、1～2 μg/mL丙泊酚、2～4 ng/mL瑞芬太尼及0.1 mg/kg/h阿曲库铵，根据术中BIS值合理调节丙泊酚的浓度，使BIS值保持为45～55。切口缝合完毕后，应停止使用所有的麻醉药物，患者去除固定头架后平卧，当自主呼吸满意后将气管导管拔除，连续观察5 min，若生命体征平稳，则送至麻醉恢复室观察监测。出院时，叮嘱患者按期到院随访。

1.3观察指标 (1)血清学指标：在术前(T1)、手术结束即刻(T2)及术后24h(T3)，抽取4 mL静脉血，3 000 r/min离心15 min，分离血清置-80℃冰箱中保存待检，分别采用酶联免疫吸附法检测血清中白介素-8(IL-8)、白介素-1β(IL-1β)、S100β蛋白(S100β)及神经元特异性烯醇化酶(NSE)的浓度。(2)认知功能状态：在术前、术后7 d及术后1个月采用简易精神状态检查表(MMSE)评定患者认知功能状态，MMSE评分包括5项，分别为注意力、定向力、判断理解力、计算能力及长短时记忆，评分为0～30分，由专门心理医师完成，评分越高，表示患者认知功能越好。(3)恢复质量：在术前、术后7 d、术后1个月采用恢复质量量表(PQRS)评定患者恢复质量，PQRS评分包括5项，分别为生理功能、情感、认知功能、伤害性反应及日常生活能力，评分越高，表示患者术后恢复质量越高。(4)术后POCD发生率：在术后7 d、术后1个月，记录两组患者的POCD发生率，POCD诊断标准为MMSE评分较术前降低≥1个标准差。

2 结 果

2.1两组患者不同时间段血清学指标的对比 在T3时刻，U组的血清IL-1β水平明显低于C组(t=3.539 3，P=0.000 8)，IL-8水平明显高于C组(t=6.145 6，P=0.000 0)，T1、T2时刻组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；在T1、T2及T3时刻，两组的血清S100β及NSE水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者不同时间段血清学指标的对比

注：与C组比较，*P<0.05。

2.2两组患者不同时间段认知功能状态的对比 术后7 d、术后1个月两组的MMSE评分均低于术前，但在术后7 d时，U组的MMSE评分均明显高于C组(P<0.05)；术后1个月两组的MMSE评分较术后7 d升高，但仍低于术前(P<0.05)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者不同时间段认知功能状态的对比[分，

2.3两组患者不同时间段恢复质量的对比 术后7 d、术后1个月两组的PQRS评分均低于术前，但在术后7 d时，U组的PQRS评分明显高于C组(P<0.05)；术后1个月两组的 PQRS评分较术后7 d升高，但仍低于术前(P<0.05)，组间差异比较无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者不同时间段恢复质量的对比[分，

2.4两组术后POCD发生率的对比 术后7 d，U组发生POCD共4例，发生率为13.33%；C组发生6例，发生率为20.00%。术后1个月，U组发生POCD共2例，发生率为6.67%；C组发生3例，发生率为10.00%。术后7 d及术后1个月两组的POCD发生率比较差异均无统计学意义(χ2=0.480 0，P=0.488 4；χ2=0.218 2，P=0.640 4)。

3 讨 论

对于术后POCD，临床上尚无特效治疗药物，早期预防、诊断及干预是降低其发病率最行之有效的方案[7]。近年来，学者发现，在围手术期给予乌司他丁预防性应用能够显著降低老年全麻患者术后POCD的发生率，因此，本研究拟观察乌司他丁对老年脑肿瘤患者术后认知功能的影响。

乌司他丁是由人新鲜尿液中获得的一种蛋白酶抑制剂，通过静脉途径给药的生物利用度能达到100%，给药后其可快速扩散至肝、肾，5 min后即可至峰值浓度，且清除快，12 h后约有73%经尿液排泄，不易发生药物蓄积[8]。乌司他丁具有抑酶谱广泛的活动功能区，对胰蛋白酶等多种蛋白酶活性及纤溶酶、透明质酸酶等均具有显著的抑制作用；同时，其也能减少生物脂质膜流动性，稳定溶酶体膜，清除氧自由基，阻止巨噬细胞产生促炎因子，改善休克患者微循环灌注，避免多器官脏器衰竭发生等，具有明显的器官保护作用[9-10]。乌司他丁安全性高，通过减少全身炎性级联反应，抑制炎症介质及白细胞的过度释放，以减轻机体组织器官的不良反应，具体表现为抗炎因子IL-8释放增加及促炎因子IL-1β含量降低，而经过临床实践证实，炎性因子及细胞因子的大量释放正是大脑功能损害及全麻术后POCD发生率增高的重要因素。本研究结果显示，在T3时刻，U组的血清IL-1β水平明显低于C组，IL-8水平明显高于C组，证实了乌司他丁具有重要的脑保护作用。

血清NSE与S100β水平变化均可用于反映脑损伤程度及患者预后，是POCD脑损伤评定的重要血清学指标之一。NSE为神经元及其内分泌细胞特有的酸性蛋白酶，可用于病情监测、鉴别诊断、疗效及复发评价等方面；S100β是一种神经特异性中小分子蛋白，生理浓度下其血清中含量极低，有神经营养作用，不仅能促进胶质细胞增殖分化，也有利于学习记忆功能；但高浓度下其有神经细胞毒性，会刺激炎症及细胞因子的释放，损害血脑屏障[11-12]。本研究结果显示，术后即刻及术后24 h两组血清S100β及NSE水平均高于术前，提示围术期麻醉及手术刺激能引发脑损伤；同时，U组术后24 h 的血清S100β及NSE水平稍低于C组，提示乌司他丁能在程度上减轻脑细胞损伤。MMSE为评定患者认知功能的较完整量表，其评定内容主要包括注意力、定向力、判断理解力、计算能力及长短时记忆，在排除了患者情绪和异常精神经历等因素的影响，通过专人提问患者评估认知障碍，以尽可能减少测试误差，正确反映患者术后认知功能的改变，可信度高。本研究结果显示，术后7 d、术后1个月两组的MMSE评分均低于术前，但在术后7 d时，U组的MMSE评分明显高于C组，但术后1个月两组的MMSE评分比较差异无统计学意义，提示脑肿瘤全麻切除术后患者存在认知功能状态的改变，而乌司他丁能在一定程度上减少POCD的发生。PQRS量表为近年来用于评估术后恢复质量的综合性工具，其对生理功能、情感、认知功能、伤害性反应及日常生活能力等内容进行实时量化分析及评估，以反映目前的麻醉方式及预防策略是否满足临床需求，从而保证患者具有良好的苏醒期恢复质量。本研究结果显示，术后7 d、术后1个月两组的PQRS评分均低于术前，但在术后7 d时，U组的PQRS评分明显高于C组，而术后1个月两组的PQRS评分比较差异无统计学意义，提示脑肿瘤全麻切除术后患者恢复质量稍差，而乌司他丁能在短时间内达到较理想的麻醉苏醒期恢复质量。

综上所述，乌司他丁可通过减轻机体炎症反应来降低老年脑肿瘤患者全麻切除术后脑细胞损伤，进而减少POCD发生，对于患者术后精神质量恢复有重要作用。