贵阳市40岁及以上男性肝脏酶学与血清LDL-C水平关系的横向研究

刘丹 张巧 张淼 彭年春 胡颖 时立新

(贵州医科大学附属医院内分泌代谢病科，贵州 贵阳 550004)

血脂异常是心血管疾病最重要的独立可改变的危险因素之一[1]。肝脏是主要的解毒器官，与碳水化合物和脂肪代谢有关[2]，同时，肝脏也是脂肪和胰岛素代谢的主要场所[3]。若血清肝脏酶学发生改变，可导致脂代谢紊乱和胰岛素抵抗。既往研究[2，4-9]表明，血清肝脏酶学的变化与脂代谢关系密切相关。然而，既往研究针对中老年人群，尤其是中老年男性人群的肝酶与血脂的研究较少，在这些研究中，研究对象较年轻，且较少分性别探讨肝酶与血脂的关系。因此，对于中老年男性人群肝酶水平与血脂的关系值得深入探讨。本研究纳入了贵阳市年龄≥40岁的男性人群，分别讨论了丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GGT)与血清LDL-C水平和分层的关联性。

1 对象与方法

1.1对象 研究对象选自2011年5月至2011年10月贵州省贵阳市云岩区≥40岁、居住5年以上的人群，共计10 140名，除去调查表登记不全及信息缺失者，共计10 019名，其中男性2697名。研究对象排除以下人群：(1)有肝脏疾病、胆囊疾病病史(包括各种类型肝炎、自身免疫性肝炎、胆囊炎、脂肪肝及肝硬化等)；(2)恶性肿瘤病史者；(3)每日酒精摄入量超过30 g者；(4)慢性肾功能不全者；(5)服用调脂药、糖皮质激素及其它可能影响肝功能的药物。最终纳入研究对象2607名，年龄40～77岁，平均(60.4±8.0)岁。本研究为“REACTION研究”的一部分，该研究已获得贵州医科大学附属医院伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1流行病学调查 由培训合格的调查人员一对一的针对研究对象进行详细指导，同时进行问卷填写。问卷内容包括：人口学信息(年龄、民族等)；疾病状况(疾病的家族史、患病史、诊治情况等)；生活习惯(饮酒情况、吸烟等，吸烟状况定义为现在吸烟组、曾经吸烟组、不吸烟组，饮酒状况定义为现在饮酒组、曾经饮酒组、不饮酒组)。

1.2.2体格检查 对所有调查对象测量腰围、臀围、血压、身高、体质量。体质量指数(BMI)= 体质量(kg)/身高2( m2) 。

1.2.3实验室生化指标的测定 所有调查对象在采血前1 d均禁食10 h以上，同时避免油腻饮食、高蛋白及饮酒。胰岛素测定使用化学发光微粒子免疫检测法。采用己糖激酶法测定血浆葡萄糖浓度，行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)分别检测空腹血糖(FPG)及餐后2 h血糖(2 h PG)；糖化血红蛋白(HbA1c)采用离子交换高压液体色谱法(HPLC)测定；采用左旋-γ-谷氨酰-3-羧基-4-硝基苯胺底物法测定GGT浓度；ALT、AST浓度测定采用还原辅酶法(NADH)(非P-5'-P)；低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)以均相酶测定法测定；采用加速选择性溶解剂法测定高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；采用磷酸甘油氧化酶法测定甘油三酯(TG)；酶试剂法测定总胆固醇(TC)。

1.3诊断标准

1.3.1LDL-C各水平诊断 根据《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》标准[10]，主要根据中国ASCVD一级预防人群血脂合适水平和异常分层标准[10]，LDL-C理想水平定义为LDL-C<2.6 mmol/L，LDL-C合适水平定义为LDL-C≥2.6 mmol/L且<3.4 mmol/L；LDL-C边缘升高定义为LDL-C≥3.4 mmol/ L且<4.1 mmol/L，LDL-C升高定义为LDL-C≥4.1 mmol/ L；糖尿病(DM)定义[11]为既往有糖尿病病史或此次行OGTT检测FPG≥7.0 mmol/ L，或2 h PG≥11.1 mmol/ L。

1.3.2吸烟、饮酒状态[12]针对现在吸烟及饮酒定义为近6个月来有规律的吸烟及饮酒者(酒精摄入量≤30 g/d)；曾经吸烟及饮酒定义为戒烟及戒酒≥6个月者；不吸烟及不饮酒定义为从未规律吸烟及饮酒者。

2 结 果

2.1研究对象基本资料及实验室检查指标描述 纳入受试者共2607名。研究对象的腰围、BMI、Cr、TG、CHOL、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、GGT、空腹胰岛素(FINS)、DM病史与血清LDL-C不同水平分层差异有统计学意义(P均<0.05)；而年龄、臀围、收缩压、舒张压、糖化血红蛋白、FPG及餐后2 h PG与血清LDL-C不同水平分层差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 研究人群特征及一般临床资料

续表 表1

注：F表示方差分析统计量；H表示Kruskal-Wallis检验统计量。

2.2不同肝脏酶学水平与LDL-C理想水平、LDL-C合适水平、LDL-C边缘升高、LDL-C升高之间的关联性 将ALT、AST、GGT组按四分位分组(Q1到Q4，单位U/L)，以四分位法肝脏酶学指标最低组(Q1组)作为对照组。ALT指标的四分位数依次为：Q1，≤14 U/L ；Q2，>14～≤20 U/L；Q3，>20～≤28 U/L、Q4，>28 U/L；AST指标的四分位数为：Q1，≤16 U/L；Q2，>16～≤21 U/L；Q3，>21～≤26 U/L；Q4，>26 U/L；GGT指标的四分位数为：Q1，≤16 U/L；Q2，>16～≤24 U/L；Q3，>24～≤38 U/L；Q4，>38 U/L。

2.2.1ALT、AST、GGT与血清LDL-C理想水平、LDL-C合适水平之间的关联性 血清LDL-C理想水平(因变量)：未校正混杂因素前(Model 1)，ALT、AST、GGT的Q4组与Q1组相比较，Q2～Q4组LDL-C处于理想水平的可能性均降低(P均<0.001)；在校正了糖尿病史、BMI、腰围、FINS和Cr等影响因素后(Model 2)，随着血清ALT、AST、GGT水平上升，与Q1组相比较，Q2～Q4组LDL-C处于理想水平的可能性仍均降低(P均<0.001)。血清LDL-C合适水平(因变量)：Model 1，ALT、AST、GGT的Q4组与Q1组相比较，Q2～Q4组LDL-C处于合适水平的可能性均升高(P均<0.001)；Model 2，随着血清ALT、AST、GGT水平上升，与Q1组相比较，Q2～Q4组LDL-C处于合适水平的可能性仍均升高(P均<0.001)；此时，AST、GGT水平以Q3组作为对照组，Q4组相对Q3组的分别OR=0.656(OR95%CI0.516～0.834，P=0.001)、OR=0.803(OR95%CI0.637～1.012，P=0.063)。见表2。

表2 不同ALT、GGT、AST水平与血清LDL-C理想水平、LDL-C合适水平的关系

2.2.2ALT、AST、GGT与血清LDL-C边缘升高、LDL-C升高水平之间的关联性 血清LDL-C边缘升高(因变量)： Model 1，随着ALT、AST、GGT水平升高，与Q1组相比较，Q2～Q4组LDL-C处于边缘升高水平的风险均增加(P均<0.001)；Model 2，随着血清ALT、AST、GGT水平上升，与Q1组相比较，Q2～Q4组LDL-C处于边缘升高水平的风险仍均增加(P均<0.001)；且即使在参考范围内的血清ALT、AST、GGT水平上升，血清LDL-C处于边缘升高的风险性也越来越高。血清LDL-C升高(因变量)：Model 1，随着ALT、GGT水平升高，与Q1组相比较，Q2～Q4组LDL-C处于升高水平的风险均增加(P均<0.001)，在AST水平，与Q1组相比较，Q2、Q4组LDL-C处于升高水平的风险增加(P均<0.05)；Model 2，随着血清ALT、GGT水平上升，与Q1组相比较，Q2～Q4组LDL-C处于升高水平的风险仍均增加(P均<0.05)，在AST水平，与Q1组相比较，Q2、Q4组LDL-C处于升高水平的风险仍增加(P均<0.05)；且即使在参考范围内的血清ALT、AST、GGT水平上升，血清LDL-C处于升高水平的风险性也越来越高。见表3。

表3 不同ALT、GGT、AST水平与血清LDL-C边缘升高、LDL-C升高水平的关系

3 讨 论

多项研究表明，ALT、GGT升高[13-14]，尤其是ALT升高[8，15]是心血管疾病的预测因子，临床和实验数据表明肝酶与血脂存在一定的关系。

本研究结果显示，血清ALT、AST、GGT水平均与血清LDL-C关联，随着血清ALT、AST、GGT水平升高，血清LDL-C边缘升高、LDL-C升高的风险增加，而血清LDL-C理想水平的可能性降低，血清AST、GGT水平过高或过低LDL-C合适水平的可能性均降低。在校正了多种影响因素后，多元回归分析显示ALT、AST、GGT水平与血清LDL-C各水平仍存在密切联系。在ALT、AST、GGT水平与LDL-C理想水平、LDL-C合适水平、LDL-C边缘升高、LDL-C升高关联性的研究中，未校正相关影响因素前，ALT、AST、GGT水平Q2～Q4组的OR值相对Q1组分别均降低、升高、升高、升高，表明随着血清ALT、AST、GGT水平的升高，LDL-C理想水平的可能性降低、LDL-C合适水平的可能性升高、LDL-C边缘升高、升高水平的风险均增加；校正后仍显示ALT、AST、GGT水平与LDL-C理想水平、LDL-C合适水平、LDL-C边缘升高、LDL-C升高仍存在密切联系，ALT、AST、GGT水平Q2～Q4组的OR值相对Q1组分别仍均降低、升高、升高、升高。提示随着血清ALT、AST、GGT水平升高，血清LDL-C理想水平的可能性下降、LDL-C合适水平的可能性升高、LDL-C边缘升高、升高水平的风险均增加。此外，在LDL-C合适水平组，当以Q3组作为对照组时，AST的Q4组相对于Q3组的OR降低，表明血清AST水平过高或者过低，LDL-C合适水平的可能性均降低；而GGT的Q4组相对Q3组的OR值有下降趋势，表明血清GGT水平过高或者过低，LDL-C合适水平的可能性有降低趋势。这与既往的研究一致[2，4-5，7-9]。同时，本研究显示，血清ALT、AST、GGT即使在参考范围内变化，随着血清ALT、AST、GGT水平升高，血清LDL-C的浓度也增加，同时LDL-C在理想水平的可能性降低、边缘升高、升高的可能性增加。提示即使血清ALT、AST、GGT在参考范围内，也可以帮助评估血清LDL-C变化，更好地预防血脂异常的发生。

肝酶(ALT、AST、GGT)是肝损伤的标志物[6，16]。而升高的ALT及GGT是全身炎症活化和氧化应激增加的标志物。ALT升高与肝脏中极低密度脂蛋白(VLDL)的甘油三酯增加和胆固醇输出的增加有关，可诱导小密度低密度脂蛋白(SdLDL)的增加。由于sdLDL携带大量的LDL-C[15]，故导致血清LDL-C的升高。此外，GGT和代谢综合征的成分相关可能是由于肝脏脂肪浸润导致，而肝功能障碍可增强氧化应激的作用[16]。研究[4]提到LDL-C是AST的预测因子，高的LDL-C血症，通常血清AST也升高，而升高的脂类攻击肝细胞，LDL-C的增加会加重肝脏代谢负担从而改变肝功能，导致肝脏代谢变化和诱导肝组织的纤维化和细胞死亡，引起AST的释放。

综上所述，在贵阳市≥40岁的中老年男性人群中，血清ALT、AST、GGT水平与血清LDL-C水平关联，血清ALT、AST、GGT水平升高者血清LDL-C边缘升高、LDL-C升高水平的风险增加，而血清LDL-C理想水平可能性降低，血清AST、GGT水平过高或过低LDL-C合适水平的可能性均下降。本研究主要是针对中老年男性人群，研究样本量较大，排除了较多的相关混杂因素，充分探讨了各肝脏酶学指标与血清LDL-C之间的关联性，研究结果具有较好的代表性；但是，本研究存在一定的局限性，该研究为肝酶与血清LDL-C之间的横向研究，而缺少纵向研究了解肝酶与血清LDL-C之间的因果关系，同时，由于未纳入女性对象，不能代表全部人群肝酶与血清LDL-C之间的关系。