枸橼酸咖啡因和氨茶碱对早产儿原发性呼吸暂停防治的效果及安全性比较*

叶锐棠 吴小芸 吴盼仪 叶锦玲 叶永仪

东莞市横沥医院，广东 东莞 523460

早产儿原发性呼吸暂停(AOP)是新生儿科常见的危急重症之一，如不及时治疗，易造成脑损伤甚至导致死亡[1]。其传统药物治疗是使用氨茶碱，但疗效有时不佳，且易引起心率加快等副作用[2]，近年来临床常采用枸橼酸咖啡因治疗，本研究拟通过前瞻性使用枸橼酸咖啡因进行预防和治疗，进一步探讨其防治AOP的疗效及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取我院2013年1月年—2018年6月新生儿科ICU收治的诊断为早产儿(胎龄<34周的早产儿)和原发性呼吸暂停的患儿100例，按随机区组设计分为观察组和对照组，每组50例。两组患儿基线资料比较无统计学意义(P>0.05)，均衡可比，见表1。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：胎龄<34周早产儿；出现AOP症状；患儿家长均签署知情同意书。排除标准：诊断为新生儿窒息；合并脑出血、电解质紊乱、惊厥、先心病；母体在分娩过程中使用麻醉剂。

表1 两组基线资料比较

1.3方法 两组患儿在常规处理基础上给予小于34周早产儿出生后即预防性用药，或出现AOP的早产儿治疗性用药，其中对照组给予氨茶碱(河南润弘制药股份有限公司，国药准字H41022266)，首次剂量5 mg/kg，12 h后给予2 mg/kg维持治疗，每日2次静滴，如呼吸暂停症状仍较频繁，则追加维持量3 mg/kg，每日3次静滴，连续监测1周，如无呼吸暂停，或治疗期间发生严重不良反应，则停药。观察组给予枸橼酸咖啡因(成都苑东生物制药股份有限公司，国药准字H20163401)首次剂量20 mg/kg，静滴，24 h后给予5 mg/(kg·d)维持治疗，若呼吸暂停症状仍较频繁，追加维持量为10 mg/(kg·d)静滴。连续监测1周，如无呼吸暂停，或治疗期间发生严重不良反应，则停药。出院后两组均从矫正胎龄40周开始每月随访1次，直至矫正年龄1岁。

1.4观察指标 ①用药48 h后AOP发生率。②疗效，显效：用药24 h内症状控制，未再发生呼吸暂停，呼吸节律正常；有效：用药48 h内呼吸暂停症状明显缓解，即每日发作少于3次，呼吸节律基本正常；无效：用药48 h后呼吸暂停仍反复发作，即每日发作3次以上。③氧疗、机械通气、用药、症状消失时间及动脉导管未闭(PDA)、支气管肺发育不良(BPD)、早产儿视网膜病变(ROP)、颅内出血等并发症发生率。④采用贝利婴幼儿发展量表(BSID)分别于矫正月龄6个月、12个月评估两组患儿精神发育指数(MDI)、运动发育指数(PDI)，分数越高，表示发育水平越好。

2 结 果

2.1两组患儿用药48 h后AOP发生率比较 观察组用药48h后AOP发生率为15/50(30.00%)，对照组为25/50(50.00%)，观察组AOP发生率显著低于对照组(χ2=4.167，P<0.05)。

2.2两组疗效比较 观察组显效17例，有效27例，无效6例，总有效率为88.00%，对照组显效12例，有效23例，无效15例，总有效率为70.00%，观察组治疗总有效率显著高于对照组(χ2=4.883，P<0.05)，见表1。

2.3两组患儿住院期间治疗及并发症情况比较 观察组患儿住院期间吸氧、无创机械通气、有创通气时间、用药时间及呼吸暂停症状消失时间均明显较对照组短(均P<0.05)，PDA、BPD发生率显著低于对照组(P<0.05)，ROP及颅内出血发生率比较无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患儿治疗及并发症情况比较

2.4两组患儿治疗前及矫正月龄6月龄时MDI及PDI评分比较 两组患儿在矫正月龄6月龄时均全部获得随访，矫正月龄6个月及12个月时观察组MDI及PDI评分均显著高于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患儿治疗前及矫正月龄6月龄时MDI及PDI评分比较

注：6月龄时与对照组比较*P<0.05,12月龄时与对照组比较#P<0.05

2.5两组患儿不良反应比较 观察组心动过速、烦躁不安、电解质紊乱等不良反应发生率显著较对照组低(P<0.05)，见表4。

表4 两组患儿不良反应比较[n(%)]

3 讨 论

临床治疗AOP传统药物是氨茶碱，但研究表明氨茶碱治疗最佳血药浓度为5～13mg/L，当患儿血药浓度达13mg/L即可出现心率加快、烦躁、食欲下降、喂养不耐受等不良反应[3]。因其治疗浓度与中毒浓度接近，如用药剂量不当极易引起毒副作用。本研究显示观察组AOP发生率显著低于对照组，表明枸橼酸咖啡因预防性用于早产儿可降低AOP发生率。本研究所采用的枸橼酸咖啡因含有效成分咖啡因50%，其呼吸兴奋作用较氨茶碱更强[4]。本研究显示观察组患儿吸氧、机械通气、用药时间及症状消失时间均明显较对照组短，且观察组治疗总有效率显著高于对照组，均表明枸橼酸咖啡因对早产儿原发性呼吸暂停的疗效显著优于氨茶碱，与柯华等[5]的研究结果一致。林法涛等[6]的研究认为咖啡因不仅可治疗早产儿呼吸暂停，还可提高撤机成功率，降低BPD、PDA及ROP发生率，保护神经系统发育。本研究结果也发现观察组PDA、BPD发生率显著低于对照组，与该研究结果类似。Doyle等[7]研究随访至患儿5岁发现，咖啡因治疗后神经系统后遗症发生率明显降低。动物研究也表明咖啡因可改善新生大鼠缺氧缺血后的神经系统预后[8]。本研究对两组患儿进行随访发现，矫正月龄6个月及12个月时观察组神经发育指标MDI及PDI评分均显著高于对照组，表明枸橼酸咖啡因对患儿的神经发育有一定影响，对AOP患儿预后改善优于氨茶碱。但其具体作用机制尚不清楚，可能与使用枸橼酸咖啡因后明显缩短患儿机械通气及氧疗时间有关，也可能与下调组织腺苷A1受体有关[6]本研究显示观察组不良反应发生率显著较对照组低，也表明枸橼酸咖啡因不良反应较小。

综上所述，枸橼酸咖啡因用于防治AOP患儿疗效及预后显著优于对照组，能降低并发症发生率，且不良反应小，值得临床应用。