肝移植在肝门部胆管癌治疗中的进展

秦伟，高坚钧，钟翔宇

（哈尔滨医科大学附属第二医院 胆胰外科，黑龙江 哈尔滨 150086）

以胆囊管与肝总管汇合点为界可将肝外胆管细胞癌分为肝门部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HC）和远端胆管癌，其中肝门部胆管癌约占肝外胆管癌的60%～70%。美国Klatskin教授[1]在1965年首次详细报道了其临床病理学特征，因此又被称为Klatskin肿瘤，其恶性程度高且发病率呈逐年上升趋势[2]。而目前外科手术仍是针对肝门部胆管癌唯一有效的治愈手段，但是由于肝门部胆管癌临床表现和实验室检查无特异性，大多患者发现时已处于晚期阶段，仅有约25%的初诊患者有手术切除机会[3]。随着外科技术的进步与发展，肝门部胆管癌的外科治疗在提高手术切除率、规范手术术式、减少术后并发症和降低围手术期死亡等方面取得了长足的发展，即便如此，肝门部胆管癌术后5年生存率也仅为10%～40%[4-5]。由于其解剖位置的特殊性，很多手术患者无法达到R0切除，而R1切除术后的患者5年生存率几乎为零[6]。肝移植手术可全部切除包括门静脉、肝动脉、肝脏在内的可能受到肿瘤侵犯的结构。近年来，随着肝移植技术的逐渐成熟和国内外关于肝移植治疗肝门部胆管癌的相关经验累积，肝移植成为治疗肝门部胆管癌的一种选择，本文总结了近年来的相关文献，对肝移植在肝门部胆管癌中的治疗进展进行了阐述。

1 手术切除治疗肝门部胆管癌的现状

手术切除是目前治疗肝门部胆管癌的首要选择，1974年Launois等[7]针对肝门部胆管癌首次提出了包括肝切除在内的根治性切除术这一概念。根据手术切缘有无癌细胞的残留可将手术切除分为：R0切除（切缘镜下检查无癌细胞）；R1切除（切缘镜下可见癌细胞）；R2切除（切缘肉眼可见癌细胞）。R0切除是影响肝门部胆管癌患者术后生存的重要因素之一，同时也决定了手术范围的大小[8-9]。在保证安全和质量的前提下，为实现R0切除，只有尽可能多地获得胆管近端切缘长度[10-11]。多中心回顾性研究显示肝门部胆管癌扩大化根治术可有效提高患者R0切除率，开展了包括：肝外胆道切除联合尾状叶切除、联合左右半肝切除、联合血管切除和联合胰十二指肠切除术等扩大化根治术[5，12-16]。即便如此，日本Mie大学Ogura等[17]研究显示肝门部胆管癌扩大化根治术后患者5年生存率也仅达10%～45%，疗效并不乐观。肝门部胆管癌易侵犯肝动脉和门静脉，目前为止，肝门部胆管癌联合门静脉或肝动脉切除能否使患者获得更好的长期生存仍有争议。Mayo中心Groeschl等[18]认为门静脉切除可提高患者术后生存率。然而，湘雅医院隋鑫磊等[19]通过回顾性分析认为肝门部胆管癌联合血管切除对于患者术后长期生存率并无良好作用。淋巴转移是恶性肿瘤常见的转移途径，肝门部胆管癌主要以局部淋巴转移为主，日本Nagino等[12]认为肝门部胆管癌区域淋巴结转移是手术切除预后的独立危险因素，广泛的淋巴结清扫可能提高患者术后长期生存率，肖青川等[20]通过回顾性分析研究也得出类似结论。

综上，随着近年外科技术的发展，虽然肝门部胆管癌的传统外科治疗已取得一定进步，但是手术切除率仍较低，患者术后复发率仍然很高，面对肝门部胆管癌日益增高的发病率和病死率，急需一种新的治疗手段。鉴于R0切除是影响肝门部胆管癌术后长期生存率的重要影响因素，而肝移植可以实现完全的R0切除，因此肝移植作为一种新的治疗措施逐渐被肝胆外科医师接受。虽然，20世纪80年代至90年代期间开展的原位肝移植治疗肝门部胆管癌所取得疗效一般，但是随着肝脏移植技术和综合治疗手段的进步，尤其是新辅助疗法联合肝移植治疗的成功运用，现阶段，肝门部胆管癌的术后长期生存率已取得了良好的效果。

2 肝移植治疗肝门部胆管癌的现状

自1963年美国homas Starzl教授开展世界首例肝移植以来，肝移植技术取得了飞速发展，目前国内外已成功开展了多种类型的肝移植。理论上，肝移植治疗肝门部胆管癌可以实现在真正意义上的R0切除，同时避免了术中肿瘤细胞种植转移的可能。然而，不幸的是，20世纪80年代末和90年代初开展的原位肝移植治疗肝门部胆管癌的疗效却不尽如人意。2000年，Mayo中心Meyer等[21]回顾分析了207例因胆管癌不可切除而接受肝移植治疗的患者，结果显示其术后1、3、5年的总体生存率分别约为72%、48%和28%，术后复发率为51%，且47%的复发肿瘤位于移植肝内；据此，Meyer等认为肝移植并不能作为治疗肝门部胆管癌的常规手段。除此之外，来自西班牙移植中心的Robles等[22]以及美国Starzl移植中心Iwatsuki等[23]通过回顾性分析均得出类似的结果，即单纯肝移植并不能使肝门部胆管癌患者长期生存获益。中山大学刘芙蓉等[24]统计分析了1996年1月至2014年12月间关于肝门部胆管癌治疗的相关文献，结果发现，肝移植组和手术切除组之间短期生存率差异无统计学意义（P＞0.05），但是总生存趋势显示接受肝移植治疗的患者术后长期生存趋势更好，复发率更低，尤其对于不可切除或肝功能差而不能耐受手术的肝门部胆管癌患者，肝移植具有治疗优势。由于单纯肝移植治疗肝门部胆管癌相较于根治性切除并没能取得更好的疗效，为谋求更好的治疗肝门部胆管癌方案，一些移植中心采用联合超根治术治疗肝门部胆管癌，即肝移植联合胰十二指肠切除和（或）淋巴结清扫，但是术后长期生存效果仍差强人意[25-27]。

1987年美国Nebraska大学的学者将胆道近距离照射和静脉输注5-氟尿嘧啶联合肝移植应用于治疗不可切除的肝门部胆管癌，45%的受者可获得长期无肿瘤复发存活率[28]。自1993年开始Mayo中心将体外放疗和分期手术探查引入Nebraska大学提出的新辅助疗法中，并逐渐形成了为大多数移植中心接受的Mayo标准。2005年Mayo中心Rea教授等[29]对比分析了Mayo中心38例肝门部胆管癌患者行肝移植联合新辅助疗法和26例同期行肿瘤切除的患者的术后疗效，研究显示前者1、3和5年生存率分别为92%、82%和82%，而后者1、3和5年生存率分别为82%、48%和21%（P=0.022），新辅助疗法联合肝移植组患者术后1、3和5年生存率显著高于同期行肿瘤切除术的患者，而且移植组术后肿瘤复发率（13%）也显著低于切除组（27%）。在Mayo中心临床治疗中，新辅助疗法起着重要作用，其治疗方案包括：（1）外照射放射治疗；（2）静脉注射氟尿嘧啶化疗；（3）放射性腔内增强；（4）口服卡培他滨等待移植。此外在移植前建议进行手术探查以确定局部区域淋巴结是否已受肿瘤侵犯，治疗流程详见图1[29]。Mayo中心Darwish等[30]统计分析了214例术前接受Mayo新辅助疗法且成功开展肝移植的肝门部胆管癌患者的临床资料，结果表明患者术后5年无病生存率可高达65%。美国Arkansas医学中心吴幼民教授等[31]进一步将新辅助疗法联合肝移植与胰十二指肠切除术用于治疗肝门部胆管癌，共有6例患者术前接受了新辅助疗法，除1例受者因意外死亡外，其余5例在随访的5～10年内无肿瘤复发。这些研究均表明新辅助疗法联合肝移植治疗肝门部胆管癌可显著降低患者术后肿瘤复发率，提高长期生存率。但这些研究中的病例均经过严格的筛选，因而有人质疑是不是其严格的选择标准导致了这种“良好”的结果。近年，Ethun等[32]回顾分析了191例行切除术和41例行肝移植的肝门部胆管癌患者，表明与接受切除术的患者相比接受移植治疗的患者3年、5年总体生存率明显改善（33%vs72%，18%vs64%，P＜0.001），而且该研究也认为即使考虑到肿瘤大小、淋巴结状态和原发性硬化性胆管炎等因素，移植后的存活率提高也与意向性选择治疗有关（P=0.049）。

图1 新辅助疗法联合肝移植治疗肝门部胆管癌流程图[29]

3 肝门部胆管癌待移植受体的纳入标准

尽管越来越多的报道证实新辅助疗法联合肝移植治疗肝门部胆管癌可以取得很好的效果，但是其适应证和患者纳入标准仍存在争议。目前，被大多数肝胆外科医师接受的肝门部胆管癌行肝移植治疗的患者纳入标准是Mayo标准，详见表1[29，33-34]。随着腹腔镜技术的发展，在Mayo纳入标准基础上，移植前行腹腔镜探查以排除区域淋巴结转移已成为常规，但是这同时也带来肿瘤细胞可能种植转移的问题，因此需要进一步的论证研究。此外，德国汉诺威大学Pichlmayr等[35]认为符合以下纳入标准的肝门部胆管癌患者行肝移植治疗是有效的：（1）剖腹探查证实无法切除，已确诊为国际抗癌联合会（Union for International Cancer Control，UICC）II期；（2）因肿瘤浸润等原因只能行R1或R2切除；（3）切除后肝内局部复发者。1997年该中心Klempnauer等统计了该中心的32例肝门部胆管癌患者，施行肝移植治疗的患者肿瘤切除率已达50%，表明该标准是有效的，但是仍然需要多中心、大样本量的研究[36]。尽管肝移植治疗肝门部胆管癌在不可切除的患者中取得了良好的效果，但新辅助治疗联合肝移植对可切除的肝门部胆管癌所起的作用仍有争议。Croome等[37]通过回顾性分析研究认为：明显可切除的原发性肝门部胆管癌患者应接受切除术治疗，符合Mayo纳入标准的肝门部胆管癌患者，应该选择肝移植治疗；对于临界可切除的肝门部胆管癌是否能选择肝移植仍有争议。Ethun等[32]通过回顾性研究也得出符合Mayo移植标准的肝门部胆管癌患者行肝移植治疗可获得良好的预后，而且可切除的肝门部胆管癌行肝移植治疗的疗效一般，然而作者表示能否应用这项研究结果指导临床上肝门部胆管癌的治疗依然需要进一步的大样本研究。

表1 肝移植治疗肝门部胆管癌Mayo标准[29，33-34]

新辅助疗法联合肝移植治疗的病例均经过严格的筛查，新辅助疗法联合肝移植治疗肝门部胆管癌患者所取得的疗效可能和严格的病例选择相关。对此，Groningen大学的Mantel等[38]按照Mayo标准严格筛选了28例肝门部胆管癌患者行单纯移植治疗，但5年生存率为59%，与Mayo中心完成新辅助疗法方案后再行肝移植的肝门部胆管癌患者术后5年生存率相当，病例选择对于手术方式的选择及患者预后至关重要。除此之外，区域淋巴结状态为生存的独立预后因素，即区域淋巴结阴性的患者拥有更高的术后长期生存率。目前学术界对于肝门部胆管癌患者行肝移植手术的纳入标准仍有争议，而且新辅助疗法联合肝移植治疗肝门部胆管癌取得的良好疗效是否与严格的病例筛选有关，仍需要进一步的大样本对照研究。

4 结语

综上所述，肝移植目前已经成为治疗肝门部胆管癌的重要措施之一。对于常规手术不可切除的肝门部胆管癌，可行肝移植手术，肝移植是此类患者获得治愈的惟一机会。但是对于可切除的和交界可切除的肝门部胆管癌是否选择肝移植治疗仍有争议。单纯肝移植治疗肝门部胆管癌相较于常规手术治疗，其术后长期生存率并无明显提高，而大量研究表明新辅助疗法联合肝移植治疗肝门部胆管癌可取得良好的预后。目前为止，行肝移植手术的患者纳入标准仍有争议，肝移植界专家对于肝门部胆管癌行肝移植手术治疗的适应证仍未达成共识。而且，移植前严格的病例筛选可能是肝移植治疗取得良好预后的重要影响因素，但是对此仍有待进一步研究。总之，在肝门部胆管癌发病率日趋增长的今天，肝移植提供了一个新的治疗思路。