应用生长抑素与泮托拉唑联合治疗肝硬化合并上消化道出血患者的疗效及安全性分析*

黄晓丽，冯凯祥

绵阳市中心医院 消化内科(绵阳 621000)

肝硬化属慢性进行性弥肝脏病变，在肝细胞广泛变性、坏死基础上，表现出纤维性组织弥漫性增生，发展出结节与假小叶，破坏正常血管及肝小叶结构功能[1]，是各种慢性肝病中晚期的共同演进阶段。上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding，UGIB)作为肝硬化的最常见并发症，多由门静脉高压引发严重的食管胃静脉曲张所致，由于起病急骤且病情危重，及时采取有效的治疗措施至关重要。目前临床保守治疗静脉曲张性UGIB多以门静脉降压药物为核心，其中血管加压素、生长抑素及其类似物尤为常用，但由于血管加压素及其类药物收缩内脏血管时可引发心血管受累，其安全性一度受到质疑[2]，生长抑素及其类似物则凭借对腹腔局部血管收缩作用，在近年来备受内科临床关注。质子泵抑制剂(PPI)则通常应用于消化性溃疡等非静脉曲张因素引起的UGIB[3]，通过抑制胃酸分泌，避免消化道黏膜持续受损，并为凝血反应提供适宜酸碱度，进而达到止血目的，尽管理论上也能缓解静脉曲张性UGIB，但其对患者肝功能是否造成损害仍有待确证。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2015年1月至2017年12月绵阳市中心医院收治的138例肝硬化合并UGIB患者为研究对象，按照随机数字表法分为试验组与对照组，每组69例。纳入标准：1)符合肝硬化及UGIB相关诊断标准者[4]；2)年龄≥18岁者；3)经医院伦理委员会批准，并自愿签署知情同意书。排除标准：1)诊断为肿瘤、胃肠道溃疡、糜烂性胃炎等非静脉曲张因素引发UGIB者；2)此前已采取其他任何干预措施；3)对研究内药物有过敏反应；4)符合急诊内镜治疗指征；5)妊娠期或哺乳期妇女。两组性别、年龄、症状、Child-Pugh肝功能分级[5]、镜下曲张静脉条数、静脉曲张分级[4]等一般临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 两组一般临床资料比较(n=69)

1.2 方法

所有患者确诊后均实施常规血容量补充、抗感染及电解质纠正等基础治疗措施，并予注射用生长抑素(武汉华龙)，首次给予0.25 mg缓慢静脉推注，视情况给予0.25 mg/h维持静脉滴注，直至确认出血症状缓解后，继续给药72 h预防再出血。试验组在上述基础上，联合注射用泮托拉唑钠(扬子江药业)静滴40 mg/次，1次/12 h。

1.3 观察指标

于治疗前及治疗后24、48、72 h，常规抽取患者静脉血样，低温下凝血30 min并充分离心，提取上清并通过人超敏C反应蛋白(hsCRP)、血红蛋白(Hb)试剂盒，经由酶联免疫吸附试验(ELISA)测定其在血清中的水平；UGIB危急程度评估采用Glasgow-Blatchford评分系统(GBS)[6]，通过对收缩压、血尿素氮、血红蛋白水平及相关临床表现进行评估，分值区间为0～23分，分数越高则提示为危急程度越大。治疗效果评估参考相关指南建议的标准[7]，显效：48 h内急性症状消失；好转：72 h内急性症状缓解，未见生命体征波动；无效：72 h后急性症状仍存在，生命体征不稳定；治疗有效率=显效比率+好转比率。观察患者转归指标及疗程内药物不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

数据均采用SPSS19.0进行分析。定性资料采取例数(%)描述，组间比较采用2检验或Fisher确切概率法；有序分类变量采用秩和检验；定量资料采用均数±标准差描述，；不同时间测量数据采用重复测量方差分析。检验水准α除特别说明外均设定为0.05。

2 结果

2.1 治疗效果比较

治疗72 h后，试验组治疗效果优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

2.2 急性时相反应程度比较

重复测量方差分析结果显示，两组治疗前后血清hsCRP水平在时间、组间、时间×组间交互效应下比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前，两组血清hsCRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后24、48、72 h，两组血清hsCRP水平均较治疗前明显下降，且试验组明显低于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)(表3)。

表3 两组治疗前后血清hsCRP水平比较

2.3 UGIB危急程度比较

重复测量方差分析结果显示，两组治疗前后GBS评分在时间、组间、时间×组间交互效应下比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前，两组GBS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后24、48、72 h，两组GBS评分均较治疗前有明显下降，且试验组明显低于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)(表4)。

表4 两组治疗前后GBS评分结果比较(分，

2.4 Hb水平比较

重复测量方差分析结果显示，两组治疗前后Hb水平在时间、组间、时间×组间交互效应下比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前，两组Hb水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后24、48、72 h，试验组Hb水平均较治疗前无明显变化(P>0.05)，但均明显高于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)(表5)。

表5 两组治疗前后Hb水平比较

2.5 转归情况比较

试验组输血量、止血时间、BUN恢复正常时间、转内镜治疗比例及住院时间均明显少于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，但两组二次出血比例差异无统计学意义(P>0.05)(表6)。

表6 两组转归指标比较

2.6 药物不良反应发生情况比较

疗程内，两组恶心呕吐、眩晕嗜睡等各项药物不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)(表7)。

表7 两组药物不良反应发生率比较[n(%)，n=69]

3 讨论

肝硬化引发UGIB多由食管胃静脉曲张、门静脉高压性胃病及肝源性胃病等因素协同导致[8]，是目前临床公认导致肝硬化患者死亡的主要因素之一。有研究[9]报道，肝硬化发生后，门静脉压力维持在高水平，体静脉回心血流受阻，从而代偿性建立起门-体侧支循环系统以确保血流通畅，其位置多分布于胃底、脐周围等部位，但由于该系统与腔静脉吻合处管径较细小，血流增大时可产生静脉曲张，一旦超过血管弹性限度，可导致破裂出血。生长抑素及其类似物作为多肽类激素，主要作用靶点位于下丘脑及腹腔内脏血管，可通过收缩局部血管平滑肌，减少门静脉侧循环流量并降低门静脉血管压，对缓解食管胃静脉曲张有积极意义。本研究结果显示，两组患者的血清hsCRP水平及GBS评分均随疗程进展而表现出明显降低，且试验组降低幅度更大，其差异均有统计学意义，这表明生长抑素能通过调节血流量缓解门静脉高压，进而阻断血流通过胃底静脉返回心脏的渠道，从而达到止血目的。有关研究[10]在治疗重症急性胰腺炎中也采用该方案，认为可有效抑制急性时相反应及过度炎症反应，从侧面证实其对神经内分泌功能调节的改善作用，及对维护患者生命体征稳定的重要意义。

门静脉高压可导致上消化道黏膜微循环障碍而产生瘀血，血容量减少且氧供不足，可造成局部组织缺氧并堆积代谢产物，黏膜受损严重[11]；此外肝脏激素灭活能力下降，随之而来的内分泌调节失代偿发生后，胃泌素及组胺分泌量增多[12]，可促使胃部腺体大量分泌胃酸，营造酸性环境并激发胃蛋白酶消化分解活性，加重黏膜损害。相关研究表明，因乙肝病毒具有泛嗜性，乙型肝炎相关肝硬化患者胃黏膜上皮细胞内通常沉积有乙肝抗原-抗体的免疫复合物[13]，可一定程度削弱胃黏膜屏障功能，加之免疫功能发生紊乱，为幽门螺杆菌入侵创造条件，对溃疡、黏膜出血及穿孔等病变形成有较强促进作用。本研究中，试验组经过生长抑素联合泮托拉唑治疗后，Hb水平持续保持稳定，且其治疗效果明显优于对照组，提示联合方案能有效抑制胃酸分泌，减轻胃酸及活化的胃蛋白酶静脉曲张破裂处的持续侵蚀，一定程度促进止血进程。有研究[14]提出，泮托拉唑与艾司奥美拉唑、奥美拉唑等PPI药物机制相仿，均可代谢为次磺酰胺，并与胃壁腺体细胞分泌小管表面质子泵的半胱氨酸残基结合，抑制质子外排以抑制胃酸生成，在食管反流等胃酸相关疾病治疗方面有极高临床价值。本研究还发现，试验组输血量、止血时间、BUN恢复正常时间、转内镜治疗例数及住院时间均明显少于对照组，但两组二次出血例数及各项药物不良反应发生率比较差异均无统计学意义，这证实在生长抑素治疗基础上加用泮托拉唑可加快肝硬化合并UGIB患者症状转归，且并未增加药物不良反应发生风险，本研究所发现的不良反应程度均相对轻微且持续时间短，并未实施干预手段便可自行缓解，可成为该方案安全性的良好佐证。高成广等[15]认为，酸性环境不利于血液凝固，pH<6.0时血小板可发生解聚，而pH<4.0纤维蛋白血凝块可完全溶解，故治疗UGIB的抑酸治疗措施必不可少，可有助于稳定凝血机制并及时阻断胃液损坏出血创面，减少出血量并降低失血性休克发生风险。

综上所述，生长抑素联合泮托拉唑治疗肝硬化合并UGIB效果较突出，且能减弱患者急性时相反应，改善胃液酸碱度，降低UGIB危急程度，且方案安全性良好，有利于加快患者预后转归进程。