枸地氯雷他定治疗慢性荨麻疹的疗效及对血清白细胞介素23和33、趋化因子PARC/CCL-18的影响

徐延峰 杜威萍 骆志成 沈海莲

1甘肃省武威肿瘤医院皮肤科 733000；2甘肃省武威市人民医院皮肤科 733000；3兰州大学第二医院皮肤科 730030

荨麻疹是由于皮肤、黏膜小血管扩张及渗透性增加出现的一种局限性水肿反应，病因复杂，通常急性荨麻疹常可找到原因，而慢性荨麻疹（CU）的病因多难以明确，抗组胺药物是治疗CU 的首选［1］。氯雷他定是长效二代抗组胺药物，选择性拮抗外周组胺H1 受体，无明显抗胆碱和中枢抑制作用［2］，枸地氯雷他定是一种新型二代抗组胺药，水溶性较氯雷他定提高1 000 倍，能够强效、高度选择性拮抗外周H1 受体，发挥抗组胺及抗炎作用［3］。本研究观察氯雷他定和枸地氯雷他定治疗CU的疗效与安全性，并探讨枸地氯雷他定对CU 患者血清白细胞介素（IL）-23、IL-33 及人肺部活化调节趋化因子/趋化因子配体18（PARC/CCL-18）的影响。

一、对象与方法

1.对象：2013年1月至 2016年12月在甘肃省武威肿瘤医院接受治疗的CU患者。纳入标准［1］：经临床明确诊断的CU 患者；病程6 周以上。排除标准：严重肝、肾功能不全；患精神疾病；枸地氯雷他定过敏；正在或近1 个月内系统应用糖皮质激素、免疫抑制剂或抗组胺药物；不耐受抗组胺药物；物理、药物、感染、食物等因素导致的荨麻疹、人工荨麻疹、胆碱能性荨麻疹、遗传性血管水肿患者；依从性差；抵触本研究。

入组120例，采用随机数字表法分为研究组和对照组，每组60例，两组间年龄、性别、病程等基线资料对比差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经过甘肃省武威肿瘤医院伦理委员会批准（批准号：WWZL-LL-2013-09），所有患者均签署知情同意书。

2.方法：研究组口服枸地氯雷他定片（商品名贝雪，国药准字YBH03132009，扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司）8.8 mg每日1次；对照组口服氯雷他定片（商品名开瑞坦，国药准字H10970410，上海先灵葆雅制药有限公司）10 mg每日1次。两组患者均治疗28 d。

表1 两组慢性荨麻疹患者基线资料比较

3.临床疗效指标：治疗前后评估症状积分，观察核心症状即风团数量和瘙痒变化，按照荨麻疹评分标准计算症状积分［4］。症状积分下降指数（SSRI）=（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。SSRI ≥90%为痊愈，60%～＜90%为显效，30%～＜60%为有效，＜30%为无效。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。

4.血清免疫因子和趋化因子检测：受试者均于治疗前和治疗28 d 后清晨采集空腹静脉血2～5 ml，室温下静置30 min后，取血清3 000 r/min（离心半径13.5 cm）离心15 min，取上层液，-20 ℃保存。采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒（深圳欣博盛生物科技有限公司）检测IL-23、IL-33、PARC/CCL-18 水平，操作严格按照说明书进行。

5.统计学分析：采用SPSS22.0进行数据分析，计量资料进行正态性检验，t检验比较两组间差异；计数资料用χ2检验分析两组间差异。P＜0.05认为差异有统计学意义。

二、结果

1.临床疗效对比：120例患者均完成疗效观察。研究组总有效率88.33%，显著高于对照组（61.67%），两组差异有统计学意义（χ2=15.35，P＜0.01），见表2。

2.血清免疫因子和趋化因子水平对比：两组治疗前血清IL-23、IL-33、PARC/CCL-18水平差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后两组均显著降低，且研究组低于对照组（均P＜0.05），见表3。

3.不良反应：研究组3例出现药物不良反应，均为轻度嗜睡、口干、心动过速，均自行好转，两组比较，差异无统计学意义（χ2=1.08，P=0.30），见表4。

表2 枸地氯雷他定（研究组）或氯雷他定（对照组）治疗慢性荨麻疹疗效对比［例（%）］

表3 枸地氯雷他定（研究组）或氯雷他定（对照组）治疗慢性荨麻疹患者前后白细胞介素（IL）-23、IL-33、PARC/CCL-18水平比较（±s）

表3 枸地氯雷他定（研究组）或氯雷他定（对照组）治疗慢性荨麻疹患者前后白细胞介素（IL）-23、IL-33、PARC/CCL-18水平比较（±s）

注：PARC/CCL-18，肺部活化调节趋化因子/趋化因子配体18。a P ＜ 0.01；b P ＜ 0.05

组别研究组对照组t值P值例数60 60 IL-23（ng/L）治疗前132.24±60.19 135.26±61.15 0.37＞0.05治疗后87.72±22.16 104.21±32.05 3.26＜0.05 t值5.04a 3.26b IL-33（ng/L）治疗前113.15±32.23 115.18±31.34 0.35＞0.05治疗后95.94±18.27 106.27±20.93 4.03＜0.05 t值6.07a 4.03a PARC/CCL-18（μg/L）治疗前120.51±35.17 122.53±37.19 6.86＞0.05治疗后85.93±27.34 95.72±30.28 3.93＜0.05 t值7.31a 3.93b

表4 枸地氯雷他定（研究组）或氯雷他定（对照组）治疗慢性荨麻疹不良反应对比［例（%）］

三、讨论

氯雷他定是一种长效三环类抗组胺药，是治疗CU的一线用药［1］。枸地氯雷他定由地氯雷他定与吡啶枸橼酸二钠盐结合形成，由于枸地氯雷他定水溶性极高，在体内快速被代谢转化为地氯雷他定发挥治疗作用，起效快，生物利用度高。两种药物药理作用均为选择性、竞争性抑制组胺外周H1 受体，抑制肥大细胞释放组胺，进而缓解CU 临床症状，同时抑制CU初期及进展期炎性介质释放，减少细胞因子趋化、黏附作用，并抑制超氧化物产生。有研究显示，枸地氯雷他定治疗CU临床疗效优于氯雷他定，两种药物安全性无差异［5］。本研究显示，枸地氯雷他定治疗CU的疗效高于氯雷他定，且起效更快，其中3 例出现不良药物反应，均为轻度嗜睡、口干、心动过速，均自行好转，不良反应发生率明显低于对照组，说明枸地氯雷他定治疗CU安全性更高。

荨麻疹的发病机制至今尚不十分清楚，可能涉及感染、变态反应、假变态反应和自身反应等。肥大细胞在发病中起关键作用，其活化并脱颗粒，导致组胺、白三烯、前列腺素等释放，是影响荨麻疹发生、发展、预后和治疗反应的关键。IL-1簇类细胞因子介导固有、适应性免疫应答，与各阶段炎症反应及各类型免疫应答均有关［6］。IL-33参与机体免疫系统性疾病，如过敏性紫癜、风湿性关节炎、心血管疾病及感染等［7］，同时IL-33 能激活肥大细胞并直接促进IgE 致敏后肥大细胞脱颗粒［8］。IL-23是一种促炎细胞因子，由与IL-12共有的IL-12p40亚基（也称为IL-12β1亚基）及p19亚基组成，由巨噬细胞和树突细胞产生。Atwa等［6］研究显示，CU 患者血清IL-23 水平较正常人对照组显著增高，提示IL-23水平与CU患者整体的荨麻疹活动相关，可能在CU发病机制中发挥重要作用。PARC/CCL-18 是一种趋化因子［9］，主要由抗原提呈细胞分泌、由单核细胞和肺巨噬细胞产生，已在特应性皮炎患者中观察到PARC/CCL-18 水平显著增高［10］，其受体尚不清楚，但这种趋化因子能吸引CD4和CD8 阳性的幼稚T 细胞、B 淋巴细胞和未成熟树突细胞，故认为它参与初次免疫应答。由此可见，IL-33、IL-23 及PARC/CCL-18 均与慢性炎症性疾病相关，可能在变态反应性及自身免疫性疾病的诊断、病情严重程度评估和治疗效果监测中有重要的临床价值。本研究显示，两组患者在治疗后血清IL-23、IL-33、PARC/CCL-18均出现显著下降，提示抗组胺治疗可显著降低CU 患者机体炎症反应和免疫反应水平，调控CU患者细胞因子水平，重建Th1/Th2平衡。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突