单次静脉滴注唑来膦酸对全髋关节置换术后假体早期移位及临床疗效的影响

王巍 郭金库 何飞熊 吴盼 洪胜坤 金乾坤 付志强

人工全髋关节置换术是目前临床上治疗终末期股骨头坏死的有效方法。Radl等[1]研究发现股骨头坏死患者行全髋关节置换术后需要翻修的无菌性松动发生率高于骨关节炎患者，经EBRA数字化软件测量发现它与假体下沉明显相关。目前研究认为唑来膦酸对改善假体周围骨量和骨密度具有良好作用[2]，但其对假体移位的效果尚不得而知。本研究通过数字模型评估唑来膦酸对假体早期移位的影响，并评估股骨头坏死患者全髋关节置换术后单次使用4mg唑来膦酸的有效性。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2014年1月至2015年1月在本院接受全髋关节置换术的股骨头坏死患者30例，采用随机数字表法分为试验组和对照组各15例。两组患者性别、年龄、手术侧、病程等比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表 1。纳入标准：（1）根据症状、MRI、病理组织检查结果诊断为终末期股骨头坏死；（2）初次接受全髋关节置换术；（3）年龄20～85岁（年轻患者为儿童期股骨头骨骺缺血性坏死，成年后髋关节功能不良）；（4）同意参与本研究，并签署知情同意书。排除标准：（1）患有骨矿物质代谢病，包括Paget病、严重的骨质疏松症；（2）2年内接受过双膦酸盐、氟化物、降钙素等治疗；（3）怀孕女性。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法 所有患者手术均由同一组医师使用同一种人工髋关节假体完成，手术入路均选择标准的后外侧入路。术中所用关节假体为Zimmer Trilogy生物型髋臼杯，ZimmerTMPrimary股骨锥形柄，无领型；金属球头对高交联聚乙烯内衬17例，粉陶球头对高交联聚乙烯内衬9例，粉陶球头对粉陶内衬4例。术后常规重建后外侧关节囊及外旋短肌于骨附丽处。所有患者围术期常规使用抗生素，术后在助行器保护下部分负重，口服利伐沙班10mg，1次/d，连续35d以预防深静脉血栓形成，再逐步全体重负重，开始康复煅炼。术后1d，试验组患者静脉滴注唑来膦酸（江苏正大天晴药业股份有限公司）4mg（溶于100ml 0.9%氯化钠注射液）；对照组患者静脉滴注100ml 0.9%氯化钠注射液；两组患者均在30min内静脉滴注完毕。

1.3 有效性评价

1.3.1 假体移位距离测量 术后1周、7周、6个月、1年、2年对随访患者双下肢进行共计150个观测点的CT薄层扫描（层厚0.3mm），并基于上述CT数据利用Mimics 15.0软件的图像配准技术，将同一患者不同时点的CT数据融合为一个数据集（以手术侧骨骼作为参考图像融合），然后利用Segmentation功能分割图像并计算获得不同时点骨骼及假体的3D渲染模型，最后使用Measurements功能进行位移测量，对股骨柄下沉、髋臼杯上移、髋臼杯内移数据进行统计分析。

1.3.2 骨代谢指标和骨密度检测 术后1周、7周、6个月、1年、2年抽取患者空腹静脉血5ml，采用日本Roche e 601电化学发光免疫分析仪检测Ⅰ型胶原氨基末端肽（NTX）、骨钙素（OC）和25－羟基维生素D3[25（OH）D3] ，采用美国 Hologic010－1547 双能 X 线骨密度仪检测腰椎骨密度。

1.3.3 Harris评分 采用Harris髋关节评分系统对患者治疗前、术后2年的疼痛、功能、畸形、关节活动度进行评分，总分100分，≥90分为优，80～89分为良，70～79分为可，＜70分为差。

1.3.4 不良反应 包括发热反应、颌骨疼痛和骨坏死。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件。计量资料以表示，方差齐性者组间比较采用两独立样本t检验，方差不齐者组间比较采用Wilcoxon符号秩和检验；两组治疗前后Harris评分比较采用配对t检验；组内不同时点假体移位距离、骨代谢指标和骨密度比较采用重复测量数据的方差分析。计数资料组间比较采用Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者不同时点假体移位距离比较 两组患者不同时点股骨柄下沉距离比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），但两组患者不同时点髋臼杯上移、髋臼杯内移距离比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

2.2 两组患者骨代谢指标及骨密度比较 两组患者术后1周、术后2年NTX比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），但其余不同时点NTX比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组患者不同时点OC比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组患者不同时点25（OH）D3比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。两组患者术后1周腰椎骨密度比较差异无统计学意义（P＞0.05），但其余不同时点腰椎骨密度比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

2.3 两组患者治疗前后Harris评分比较 两组患者治疗前Harris评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；术后2年试验组Harris评分明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者术后2年Harris评分均较治疗前增加，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

2.4 不良反应发生情况 试验组有3例患者出现发热反应，最高体温分别是38.1、38.4和38.3℃，给予非甾体类抗炎药对症处理，均缓解，无一例出现颌骨疼痛和骨坏死情况。对照组患者无一例出现发热反应、颌骨疼痛和骨坏死情况。

表2 两组不同时点假体移位距离比较（mm）

表3 两组患者骨代谢指标及骨密度比较

表4 两组患者治疗前后Harris评分比较（分）

3 讨论

全髋关节置换术作为股骨头坏死的终末期治疗手段，其临床效果已得到充分肯定，但远期无菌性松动、假体移位仍是全髋关节置换术后假体失败的主要原因[3-4]。假体松动的生物学原因主要由磨擦界面产生的颗粒诱导破骨细胞，从而增加骨吸收和骨溶解。双膦酸盐作为目前主要的骨吸收抑制剂，可以抑制假体周围骨吸收，减少周围骨量丢失[5-8]。静脉用唑来膦酸是第三代双膦酸盐药物，具有以下优势：（1）含有独特的双氮咪唑杂环结构，增加其与骨表面的结合率，对破骨细胞的抑制作用更强，本实验结果也证实了这一点[9]。（2）静脉一次性给药，患者依从性和耐受性较好。李炜明等[2]研究显示唑来膦酸对全髋关节置换术后股骨假体周围骨密度改善优于对照组，两组比较差异有统计学意义。袁宏等[5]研究显示唑来膦酸对全髋关节置换术后髋臼假体周围骨密度有改善作用，与对照组比较差异有统计学意义。本研究因实验设备的限制，未能对假体周围骨密度进行监测，但是文中腰椎骨密度的研究结果也显示了唑来膦酸对骨密度有一定改善作用。本研究中试验组患者髋臼假体内移及向上移位的距离较对照组明显减少，差异均有统计学意义，说明唑来膦酸对髋臼周围骨密度和骨量的改善作用对假体的稳定是有效的。但两组股骨柄下沉距离比较差异均无统计学意义，笔者考虑虽然唑来膦酸对股骨假体周围骨密度和骨量有改善作用，但股骨假体早期主要依靠机械固定，皮质骨作用较大，而髋臼假体周围较多松质骨，骨密度改善可能对减少其移位作用更明显。

唑来膦酸通过抑制破骨细胞的活性来抑制骨吸收，改善骨密度。本研究显示骨吸收指标NTX在术后7周、6个月、1年时较对照组明显降低，差异均有统计学意义，这与其作用机制相符。同时骨形成指标OC也是降低的，两组患者不同时点OC比较差异均有统计学意义。这一现象虽然可以用骨代谢中骨吸收与骨形成的特殊藕联机制所解释，唑来膦酸在抑制骨吸收的同时具有抑制骨形成的效果，这一效果是否对假体的稳定有影响，目前尚不能确定，需通过更加长期的随访及进一步研究来确定。唑来膦酸的安全性也受到较多临床关注，文献报道最多的是用药后的发热反应，有学者称之为流感样症状，还有较罕见的颌骨坏死[10-11]。本研究中所有患者在用药前均告知有出现发热反应可能，用药后予500ml 0.9%氯化钠注射液静脉滴注进行水化，其中有3例患者出现发热反应，给予非甾体类抗炎药对症处理，均缓解，随访过程中无一例出现颌骨疼痛、坏死情况。

本研究使用的数字模型是以CT薄层扫描数据为基础，获得人体骨关节断层数据，并以此利用计算机技术制作，这已在笔者之前的研究中报道[12]。基于此平台，笔者可以进行大量的临床研究，本研究只是其中的一部分。以往关于全髋关节置换术后假体移位测量的研究，都是基于髋关节正侧位片进行，其中利用EBRA计算机软件进行测量的最多，此测量方法的准确性和可行性也得到了学者的认同[1]，但笔者的测量方法具有明显的优势：（1）精确度更高，最小测量精度0.3mm，并且与CT薄层扫描数据相关，即更薄层的CT数据可获得更精确的测量精度。（2）通过三维模型可以测量假体在空间的移位距离。

综上所述，对于股骨头坏死患者全髋关节置换术后单次静脉给予唑来膦酸可以增加非骨水泥假体稳定性，提高股骨头坏死患者全髋置换术后的临床疗效。