经颈静脉肝内门体分流术治疗肝硬化门静脉高压症并发食管胃底静脉曲张破裂出血2年生存分析

谭俊 周密 邓勤智 钱云松 胡耀仁

食管胃底静脉曲张破裂出血作为肝硬化门静脉高压症患者晚期并发症之一，严重威胁患者生命，肝移植往往作为治愈此类患者的唯一希望，但由于肝源困难及费用昂贵等因素，大部分患者往往无法接受肝移植而面临死亡[1－2]。经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）可有效降低门静脉压力，控制门静脉高压引起的食管胃底静脉曲张破裂出血，从而延长患者的生存期，但由于术后患者易出现肝性脑病，导致其临床应用受到限制[3]。近年来随着该技术的改进及覆膜支架的临床应用，TIPS在治疗肝硬化门静脉高压并发食管胃底静脉曲张破裂出血患者中的作用和地位得到明显提高。本研究通过回顾性分析TIPS治疗的肝硬化门静脉高压并发食管胃底静脉曲张破裂出血患者的2年随访结果,以进一步探讨TIPS对这类患者的有效性和安全性，以及影响TIPS术后2年生存的相关因素，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2013年4月至2016年4月在中国科学院大学宁波华美医院住院的肝硬化并发上消化道出血的患者137例，其中男106例，女31例；年龄42～79（57.28±11.75）岁；酒精性肝硬化31例，乙肝肝硬化74例，乙肝合并酒精性肝硬化9例，其它原因肝硬化23例；终末期肝病模型（MELD）评分为（12.71±3.89）分，其中Child－Pugh评分为 A、B、C级的患者分别有 71例（51.82%）、49例（35.77%）、17例（12.41%）。入选标准：根据其临床表现、实验室检查及相关影像学检查均符合肝硬化诊断[4]，且出现门脉高压并发症：食管胃底静脉曲张破裂出血，初发或再发的经内科保守治疗或内镜下治疗失败后成功实施TIPS治疗的患者。排除标准：存在TIPS禁忌证或实施TIPS手术失败的患者。本研究经本院医学伦理委员会审核通过，患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 辅助检测指标 TIPS术治疗前48h内检测患者血生化、血常规、凝血功能等相关指标。所有患者建立定期全面追踪制度（术后每3个月1次随访）：复查肝、肾功能，血生化，血常规，凝血功能，血氨，B超或CT下门脉多层螺旋CT血管造影（CTA）了解支架通畅情况，以及肝性脑病、再出血等并发症发生情况。随访时间均达到2年，随访终点事件为肝移植或死亡。

1.2.2 MELD和Child－Pugh评分 MELD评分的计算公式：9.6×Loge[肌酐（mg/dl）] +3.8×Loge[胆红素（mg/dl）] +11.2×Loge（INR）+6.4（胆汁性和酒精性肝硬化为 0，其他肝硬化为1）[5]。根据文献[6] ，将患者行TIPS治疗前肝性脑病严重程度、腹水量的多少、TBil水平、白蛋白浓度及PT延长水平5项指标分别计分并相加来确定肝脏损害的严重程度，以Child－Pugh评分表示。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件，计量资料以表示。分别采用logistic回归分析法和Cox回归分析法筛选出TIPS术后患者出现肝性脑病的独立危险因素及2年的生存预测指标；绘制ROC曲线，以AUC衡量预测指标评估预后的能力，Youden指数（灵敏度+特异度－1）为最大值时，确定预测指标的最佳临界值（截断点）。临床结局累计发生率采用Kaplan－Meier法分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者TIPS治疗前的实验室检测结果 TBil为（24.49±18.49）μmol/L，ALT 为（175.14±48.20）U/L，血清白蛋白为（31.54±5.56）g/L，ALP 为（261.38±115.59）U/L，血肌酐为（74.32±59.28）μmol/L，血钠为（139.90±6.81）mmol/L，PT 为（15.97±3.12）s，国际标准化比值（INR）为1.44±0.28，血 WBC 为（4.82±3.33）×109/L，Hb 为（88.52±21.38）g/L，PLT 为（83.10±55.17）×109/L。

2.2 TIPS治疗后患者随访2年相关并发症及临床结局 随访2年，再次出现上消化道出血16例（11.7%），其中因支架变形狭窄或支架内阻塞引起的出血7例（5.1%），门静脉血栓或癌栓形成再次出现门脉高压引起的出血5例（3.6%），门脉高压性胃病或抗凝药物导致的胃黏膜糜烂出血4例（2.9%）。出现肝性脑病42例，其中Ⅰ期和Ⅱ期肝性脑病27例（19.7%），Ⅲ期和Ⅳ期肝性脑病15例（10.9%）。急性胰腺炎、腹腔出血和肝性脊髓病各1例（0.7%）。TIPS治疗后2年内死亡或行肝移植治疗24例（17.5%），其中单纯因肝功能衰竭导致的死亡和肝移植分别为5例（3.6%）、4例（2.9%），因原发性肝癌转移扩散引起多脏器功能衰竭而死亡11例（8.0%），因败血症引起感染性休克导致的死亡3例（2.2%），术后因急性心力衰竭、肺水肿死亡1例（0.7%）。所有患者在6、12、18、24个月累积病死率分别为5.8%、10.2%、14.6%和17.5%。

2.3 TIPS治疗后患者出现肝性脑病的危险因素分析见表1。

表1 TIPS治疗后患者出现肝性脑病的危险因素分析

单因素分析显示：术前患者的年龄、ALP水平、血钠水平、MELD评分、术后患者过早进食高蛋白饮食、便秘、感染是预测术后肝性脑病发生的危险因素（P＜0.05或0.01）；进一步行多因素分析显示，患者术前ALP水平、血钠水平、MELD评分、术后患者过早进食高蛋白饮食、便秘、感染及TIPS分流是TIPS术后患者肝性脑病发生的独立预测因素（P＜0.05或0.01）。

2.4 影响TIPS治疗后患者2年生存预后的危险因素分析 见表2。

单因素分析显示：治疗前患者的年龄、白蛋白、血肌酐、血钠、PLT、MELD评分及Child-Pug评分与TIPS术后患者2年的生存率明显相关（P＜0.05或0.01）；进一步行多因素分析显示，TIPS治疗前患者的年龄、血肌酐、MELD评分及Child-Pug评分对患者TIPS术后2年的生存起决定作用（P＜0.05或0.01）。

2.5 MELD和Child-Pugh评分预测TIPS治疗后患者2年生存率的效能 见图1-3。

图2 MELD评分预测患者2年生存的Kaplan-Meier曲线

图3 Child-Pugh评分预测患者2年生存的Kaplan-Meier曲线

由图1－3可见，经ROC曲线分析显示，MELD评分的 AUC 为 0.805（SE=0.047，95%CI：0.713～0.896，P＜0.01），当 Youden 指数（灵敏度+特异度－1）最大时，其截断值为15（图1）。Kaplan－Meier生存分析结果显示：TIPS治疗前MELD评分≥15的患者与＜15的患者术后2年生存率差异有统计学意义（P＜0.01）；若以Child－Pugh评分来评估TIPS治疗患者术后2年的生存率，A级与B级、B级与C级、A级与C级差异均有统计学意义（P＜0.05或0.01）。

3 讨论

食管胃底静脉曲张破裂出血作为晚期肝硬化门脉高压严重的并发症之一，目前主要通过内镜下硬化剂和套扎、TIPS或外科手术进行治疗。尽管这些手段都被广泛应用于临床，但是究竟哪种最具优势仍然一直存在争议[7－10]。内镜下硬化剂和套扎治疗大部分情况下可以临时控制食管胃底静脉曲张破裂出血，但远期疗效不理想，治疗过程中大量硬化剂的使用存在肺血管栓塞的风险而受到临床限制，而TIPS不仅能通过有效降低门静脉压力来控制食管胃底静脉曲张破裂出血，还能减少门脉高压引起的腹水、门静脉及肠系膜血栓等并发症，近几年在临床上的应用越来越受到重视[11－12]，其术后疗效和安全性也越来越受到关注。

本研究通过对经TIPS治疗的肝硬化门静脉高压并发食管胃底静脉曲张破裂出血患者2年的观察发现，尽管对术中所有患者常规应用内径为8mm的覆膜支架，TIPS术后的主要并发症仍为肝性脑病，发病率30.65%，略高于其他学者的研究结果[13－15]，可能与选择的患者不同有关。绝大部分患者在术后3个月内发生，多因素分析显示除与TIPS本身引起的门体分流相关外，还与患者过早进食高蛋白饮食、便秘、感染、术前MELD评分、ALP水平偏高以及血钠偏低等因素相关，与Kim等[16]进行的多中心临床研究结果一致。其中Ⅰ期和Ⅱ期肝性脑病患者占19.7%，通过减少高蛋白饮食、通便及口服乳果糖和利福昔明片等药物可缓解，而Ⅲ期和Ⅳ期肝性脑病患者（10.95%）则需要住院系统化综合治疗。同时也提醒临床工作中在对适合进行TIPS手术控制出血的患者，加强感染控制、改善肝功能及ALP水平以及调整术后饮食习惯有利于减少肝性脑病的发生。

另外在本研究中观察到患者TIPS术后2年再出血累计发生率为11.68%，主要原因为支架狭窄和堵塞引起的门静脉压力再次上升，部分患者是由于门静脉血栓形成或部分肝癌晚期患者肿瘤细胞扩散形成门脉癌栓导致门脉压力的升高，4例（2.92%）患者出血由于胃黏膜糜烂引起。类似的情况也有报道[15]，其机制可能与长期门静脉高压性胃病引起胃黏膜受损有关，但有待于进一步研究。对TIPS术后再出血患者应及时行血管成像等影像学及内镜检查综合分析判断出血原因，并针对不同病因采取不同方式处理。

近年来多项研究报道了对肝硬化门静脉高压并发食管胃底静脉曲张破裂出血患者行TIPS治疗的预后预测，得出的结论尚未统一[16－18]。本研究发现TIPS术后患者死亡原因主要与肝功能慢性进行性恶化和肝癌的发生、发展引起的肝功能衰竭有关。多因素分析显示，术后患者2年的生存率与其年龄、血肌酐、MELD评分和Child－Pugh评分密切相关，经ROC曲线分析获得MELD评分截断值为15后，通过生存分析发现术前MELD评分≥15分的患者全因病死率明显高于 MELD评分＜15分的患者；而Child－Pugh评分对TIPS术后患者2年的生存率预测同样存在统计学差异：随着Child－Pugh评分的上升，患者2年生存率明显下降。此结果提示我们TIPS治疗前需要对患者进行全面的评估，针对MELD评分和Child－Pugh评分明显偏高的患者，建议TIPS术后有条件尽早考虑行肝移植以延长生存期。

当然，本研究作为一个单中心观察性研究，纳入的病例数量有限，其次未与其它治疗方法（比如内镜下套扎和硬化剂治疗等）作病例对照研究，研究结果可能出现偏倚。尽管存在一些不足，但是本研究结果显示TIPS对治疗肝硬化门静脉高压并发食管胃底静脉曲张破裂出血，尤其是存在外科手术禁忌证或内镜下治疗疗效欠佳的患者不失为一种安全有效手段，术前加强评估，术后密切随访和监测并及时处理相关并发症可延长患者的生存期，提高生存质量，值得有条件的医疗机构推广应用。