血清淀粉样蛋白A在Vogt-小柳原田综合征早期临床诊断中的价值

杨媛媛，李亚利，王大选，陈鹏飞，郑美琴

（温州医科大学附属眼视光医院 检验科，浙江 温州 325027）

Vogt-小柳原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome，VKH综合征），又称特发性葡萄膜大脑炎，是一种累及眼、耳、皮肤和脑膜等全身多器官的自身免疫性疾病[1]，也是累及全身多个系统的炎性疾病。其特点为发病急、病程进展快，反复发作可致盲[2]。VKH综合征易被漏诊、误诊，尤其在早期，漏诊和误诊率高达38.9%～96.2%[1]，故早期诊断能够有效地控制其炎性发作，及时的标准化治疗对该病的预后极其重要。干眼症作为眼部常见疾病，是一种多因素泪液及眼表疾病导致的眼部不适、视觉紊乱、泪膜不稳定与眼表损害，可伴有泪膜渗透压增加和眼表炎症反应[3]。目前干眼症的致病机制尚未完全阐明，有研究表明，炎症与干眼症的发生发展密切相关[4-5]。本次研究主要是针对2016年6月至2018年3月来温州医科大学附属眼视光医院就诊的VKH综合征患者，对血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A protein，SAA）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和白细胞（white blood cell，WBC）联合检测结果进行回顾性分析，为VKH综合征患者的早期诊断提供实验诊断依据。

1 材料和方法

1.1 材料 选取2016年6月至2018年3月期间就诊于温州医科大学附属眼视光医院的门诊患者，根据VKH综合征诊断标准共纳入92例，其中男52例，女40例，年龄10～75（43.5±14.6）岁；根据干眼症诊断标准共纳入78例，其中男13例，女65例，年龄21～68（42.5±12.4）岁；选择同期我院95例健康体检人群作为健康对照组，其中男41例，女54例，年龄13～62（42.4±13.9）岁。纳入VKH综合征患者共62例作为治疗前后的比较，其中男33例，女29例，年龄10～75（41.6±14.5）岁，治疗前选择发作期患者，表现为视力突然下降、弥漫性脉络膜炎、视乳头充血水肿；治疗后选择恢复期患者，表现为活动性炎症逐渐消退。本研究经本院伦理委员会审核，所有入组者知情同意。

1.2 纳入标准

1.2.1 VKH综合征纳入标准及排除标准:由杨培增[6]提出的适合我国VKH患者的诊断标准: （1）无眼外伤、无内眼手术史或其他眼病史； （2）眼外表现（现有或原有其中一至多种）感冒样症状，有头痛、耳鸣、听觉异常、白发、脱发、头皮过敏现象、白癜风等； （3）初发者:①双眼弥漫性脉络膜炎、脉络膜视网膜炎、视盘水肿、视网膜神经上皮脱离、渗出性视网膜脱离；②荧光素眼底血管造影检查显示早期多灶性强荧光和晚期视网膜下染料积存（多湖状强荧光）； （4）复发者:①反复发作的以肉芽肿性前葡萄膜炎为特征的全葡萄膜炎；②晚霞样眼底改变；③Dalen-Fuchs结节；④荧光素眼底血管造影检查显示“虫蛀样”改变或窗样缺损。出现（1）+（2）+（3）①或（1）+（2）+（4）②即可确诊。排除标准:细菌、病毒因素感染、其他自身免疫及外伤等原因所致的眼部类似疾病的患者。

1.2.2 干眼症纳入标准及排除标准:参照《干眼临床诊疗专家共识（2013年）》[5]:①有干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、视力波动等主观症状之一和泪膜破裂时间（breakup time，BUT）≤5 s或Schirmer I试验（无表面麻醉）≤5 mm/5 min可诊断干眼；②有干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、视力波动等主观症状之一和5 s＜BUT≤10 s或5 mm/5 min＜Schirmer I试验结果（无表面麻醉）≤10 mm/5 min时，同时有角结膜荧光素染色阳性可诊断干眼。排除标准:细菌、病毒因素感染、其他自身免疫及外伤等原因所致的眼部类似疾病的患者。

1.3 方法 采集所有被试者就诊当日静脉血及VKH综合征患者复诊当日静脉血，分别进行SAA、CRP、WBC检测。SAA检测采用胶体金免疫层析法，检测仪器为PMDT8000胶体金免疫层析分析仪；CRP检测采用免疫荧光干式定量法，检测仪器为i-CHROMA Reader免疫荧光分析仪；WBC检测采用Sysmex XT-1800i全自动血液分析仪测定。SAA、CRP与WBC的正常参考范围分别为＜10 mg/L、（ 0～8）mg/L、（ 3.50～9.50）×109/L。

1.4 统计学处理方法 采用SPSS17.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以s表示，非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，多组间比较用Kruskal-Wallis检验；用ROC曲线评价诊断效能；用logistic回归方程分析评估诊断效能影响指数；用Spearman相关分析计算相关系数；治疗前后比较用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组间SAA、CRP及WBC测定结果比较 VKH组SAA、CRP和WBC均明显高于干眼症组与健康对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表1。

2.2 VKH组SAA与CRP和WBC的相关性分析 VKH组在发病期间，SAA与CRP、WBC均具有正相关关系，有统计学意义（均P＜0.05）。见图1。

2.3 VKH组治疗前后SAA、CRP和WBC的变化 VKH组治疗后SAA和WBC的水平显著低于治疗前，差异有统计学意义（均P＜0.05）；而VKH组CRP的水平在治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.4 SAA、CRP、WBC对VKH综合征的诊断价值评价SAA、CRP、WBC及3项指标联合检测诊断VKH综合征的AUC见表3。3项指标联合检测诊断VKH综合征的效能最好，见图2。

3 讨论

VKH综合征是临床上常见的全葡萄膜炎类型之一，该病病因复杂，发病机制尚不明确，可能与感染、自身免疫疾病、遗传因素有关[7]。由于其漏诊误诊率较高，患者往往失去最佳治疗时机和全面系统治疗，以至于病情进展到炎症反复发作阶段从而导致严重的视力丧失[8]，所以全面掌握VKH综合征的临床表现作出早期的正确诊断，及时有效地控制炎症，是减少并发症和降低致盲率的关键。在本研究里干眼症作为眼病对照组，也是非感染炎症性自身免疫性疾病。干眼症作为一种常见的眼表疾病，致病机制复杂。有研究表明，在干眼患者发病期间的血液及泪液中的IL-6、IL-1β和TNF-α等促炎症因子明显升高[5，9]，与干眼的严重程度有相关性[10-11]，但与SAA、CRP及WBC等炎症指标是否有相关性研究甚少。

表1 各组间SAA、CRP及WBC测定结果比较[ M（P25，P75）]

图1 VKH组SAA与CRP和WBC的相关性分析

表2 VKH组治疗前后SAA、CRP和WBC的变化[ n=62，M（P25，P75）]

表3 ROC曲线评价SAA、CRP、WBC对VKH综合征的诊断价值

图2 SAA、CRP、WBC诊断VKH综合征的ROC曲线

SAA是组织淀粉样蛋白A的前体物质，是由巨噬细胞被激活产生的IL-1、TNF-α、IL-6[12]等炎症相关因子刺激肝细胞分泌急性时相反应蛋白，在正常人血液中含量极少，当机体处于炎症、疾病活动期和大面积组织损伤时，其血浆表达水平快速上升[13]，并在疾病的恢复期快速下降[14-15]。目前研究表明[16-17]，在细菌、病毒感染、冠心病、急性移植排斥反应、肿瘤等疾病中均检测到SAA升高，SAA成为目前反映炎症感染最为敏感的实验室标志[18]。SAA作为一种敏感的急性期反应蛋白，当体内发生范围较小炎症反应时，其血浆浓度也会明显高于正常值[19]。研究表明，SAA与自身免疫性疾病密切相关，而自身免疫系统与葡萄膜炎也有着密切的联系[20]。周桢源等[21]的研究发现白塞氏病患者血清中的SAA表达显著增多。冯振华等[22]的研究表明葡萄膜炎患者就敏感性而言，SAA高于CRP，这与本研究所得出的结论相一致。

CRP也属于急性时相蛋白之一，是炎症反应的重要标志物，但特异性欠佳[23]，可在各种急慢性病变中升高。CRP在自身免疫性疾病中可伴升高，可用于活动性自身免疫病的评估与诊断[24]。WBC属于非特异性炎症性指标，在炎症、恶性肿瘤、组织损伤等病理条件下会有所升高，由于受多种因素影响，如活动、进食、情绪变化、药物等，所以其特异性不高，但对机体有无炎症，有无活动性病变等多种疾病的诊断和治疗有一定参考价值。

本研究选取VKH综合征患者作为研究对象，检测其血液里的SAA、CRP及WBC水平，其结果显示VKH组SAA、CRP和WBC均明显高于干眼症组和健康对照组，差异均有统计学意义，提示这3项炎症指标检测可作为VKH综合征诊断的辅助观察指标；且SAA与CRP和WBC均具有正相关关系。干眼症组SAA、CRP和WBC与健康对照组差异无统计学意义，提示这3项炎症指标在干眼症组中升高得不明显，可能与致病机制不同、患者以病情较轻居多有关，由于国内外相似的研究较少，还有待进一步研究验证。此外，VKH综合征患者治疗后SAA和WBC的水平显著低于治疗前，提示SAA和WBC对VKH综合征病情动态监测有辅助价值；由于SAA的半衰期短[13，25]，仅50 min左右，可认为SAA的浓度与疾病的急性期、严重程度呈正相关，SAA的动态检测对监测疾病的发生、发展及是否痊愈有一定的意义。WBC由于影响因素较多，其升高的特异性不明显[26]，但不能排除是否有其他因素引起的升高，其水平不一定能准确反映病情的严重程度；CRP的水平在治疗前后无明显差异，提示CRP在VKH综合征病情动态监测中表达不明显，CRP在VKH综合征疾病中的表达程度是否存在相关性，需进一步研究。

通过ROC曲线分析，SAA、CRP、WBC及联合检测诊断VKH综合征的AUC分别为0.905、0.565、0.888、0.952，提示各指标对VKH综合征都有一定的价值，但联合检测的价值更高，优于单一检测。联合检测取Youden指数最大值所对应的最佳临界值为0.667，其灵敏度为78.26%，特异度为97.89%，表明SAA联合CRP及WBC有助于提高VKH综合征的诊断效能，能给临床医师提供较敏感的参考诊断依据。本研究结果显示，单一检测各指标时，SAA诊断VKH综合症的AUC是0.905，高于CRP和WBC。当SAA=3.310 mg/L为阈值，其灵敏度为94.57%，特异度为73.68%，其敏感度和特异度都较高，是在3个检测指标中诊断效能较好的，表明SAA对VKH综合征具有良好的诊断价值。但SAA、CRP及WBC并非是VKH综合征的特异性的诊断指标，只能提示有炎症，还需结合VKH综合征的其他实验室辅助检查、临床特征及流行病学特征，才能早期正确地诊断、有效地控制炎症及预防炎症复发，减少误诊漏诊率。

综上所述，早期诊断是VKH综合征治疗关键，SAA与自身免疫和感染密切相关，可作为VKH综合征辅助观察及病情动态监测的灵敏指标之一，联合CRP、WBC对VKH综合征的有较高的辅助诊断价值。