玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗糖尿病性视网膜病变视网膜新生血管的疗效

黄颖，孙祖华，周容，李英姿，刘晓玲，林冰

（温州医科大学附属眼视光医院 眼底内科，浙江 温州 325027）

糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病性微血管病变中最严重的并发症之一[1]。全世界范围内，40岁以上的糖尿病患者中DR的患病率高达34.6%[2]。DR根据是否出现视网膜新生血管分为非增殖期和增殖期。增殖期糖尿病性视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）危害严重，其视网膜新生血管易出血，会进一步导致玻璃体积血，另外，新生血管也可能发生纤维化和收缩，形成视网膜前膜并引起牵引性视网膜脱离，严重影响视力[3]。

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是PDR视网膜新生血管形成的重要因素[4]。本研究以PDR患者视网膜新生血管为主要评价指标，通过眼底荧光血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）来观察PDR患者单纯抗VEGF治疗前后视网膜新生血管的变化，探讨单纯抗VEGF治疗对PDR患者视网膜新生血管的疗效。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾性分析2016年1月1日至2018年4月28日于温州医科大学附属眼视光医院行FFA检查的DR患者。纳入标准:①基线FFA可见视网膜新生血管；②治疗为单纯抗VEGF治疗（包括雷珠单抗和康柏西普），治疗次数≥1次；③结束全部抗VEGF治疗后的3个月内有再次FFA的资料。排除标准:①在基线FFA前6月内曾行玻璃体腔注射抗VEGF药物、视网膜激光光凝和玻璃体切除术治疗；②抗VEGF治疗期间联合视网膜激光光凝和玻璃体切除术治疗；③无基线FFA；④无结束全部抗VEGF治疗后的3个月内的FFA。

1.2 方法 根据基线FFA视网膜新生血管的情况，将PDR分为非高危PDR和高危PDR。符合以下4条标准中的3条或以上为高危PDR:①任何部位的新生血管；②视盘新生血管；③严重新生血管化:距离视乳头1个视盘直径（papillary diameter，PD）内新生血管面积＞1/4～1/3 PD，其他部位新生血管面积＞1/2 PD；④玻璃体积血或视网膜前出血[3]。首次和末次抗VEGF的间隔为抗VEGF治疗总时长（若只有1次抗VEGF治疗，则记为0）。末次抗VEGF治疗与治疗后FFA之间的间隔定义为治疗空窗期。FFA图像由同一位有经验的专业技师操作德国海德堡共焦激光眼底血管造影仪（Heidelberg retina angiography，HRA）采集，由2位有经验的专业眼底病医师分别独立阅片，结果不同则由第2人阅片决定。

1.3 统计学处理方法 采用SPSS19.0统计软件进行数据分析。采用χ2检验，比较高危和非高危PDR抗VEGF治疗后视网膜新生血管完全消退率之间的差异，比较经雷珠单抗和康柏西普治疗后视网膜新生血管完全消退率之间的差异。采用非参数秩和检验，分析治疗次数和治疗总时长与视网膜新生血管是否完全消退之间的关系。采用logistic回归，评估治疗空窗期的延长是否为治疗后仍存在视网膜新生血管的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入患者一般情况 共纳入患者20例，其中男10例，女10例，平均年龄（53.9±12.8）岁。4例双眼，16例单眼，共24眼，其中右眼16眼，左眼8眼。抗VEGF治疗次数平均为2.5（1，3）次。VEGF治疗总时长中位数为62.0（0～76.8）d。抗VEGF治疗后的空窗期中位数为48.5（30.0，64.8）d。15眼（占62.5%）治疗后视网膜新生血管完全消退（见图1AB），9眼（占37.5%）治疗后视网膜新生血管部分消退，且未见新发的视网膜新生血管（见图1C-D）。

图1 治疗前后FFA检查结果

2.2 基线高危和非高危PDR与视网膜新生血管消退率之间的关系 根据基线FFA资料，高危PDR有12眼（占50%），非高危PDR有12眼（占50%）。高危PDR的12眼中，有7眼经单纯抗VEGF治疗后视网膜新生血管完全消退，其余5眼部分消退；非高危PDR的12眼中，有8眼经单纯抗VEGF治疗后视网膜新生血管完全消退，其余4眼部分消退。高危和非高危PDR患者经单纯抗VEGF治疗后视网膜新生血管完全消退率差异无统计学意义（χ2=0.178，P=0.673）。

2.3 治疗药物与视网膜新生血管消退率之间的关系 经雷珠单抗治疗的有11眼（占45.8%），经康柏西普治疗的有13眼（占54.2%）。经雷珠单抗治疗的11 眼中，有6 眼治疗后视网膜新生血管完全消退，其余5眼部分消退；经康柏西普治疗的13眼中，有9 眼治疗后视网膜新生血管完全消退，其余4 眼部分消退。经雷珠单抗和康柏西普治疗后视网膜新生血管完全消退率差异无统计学意义（χ2=0.548，P=0.459）。

2.4 治疗次数和治疗总时长与视网膜新生血管消退率之间的关系 治疗后新生血管部分消退的患者平均治疗次数为2（1，2.5）次，新生血管完全消退的患者平均治疗次数为3（1，3）次，差异无统计学意义（Z=-1.772，P=0.076）。新生血管部分消退的患者治疗总时长为34.0（0，69.5）d，新生血管完全消退的患者治疗总时长为69（0，83）d，差异无统计学意义（Z=-1.216，P=0.224）。

2.5 治疗空窗期与视网膜新生血管消退率之间的关系 新生血管部分消退的患者治疗空窗期为64（51，78）d，新生血管完全消退的患者治疗空窗期为31（24，51）d，差异有统计学意义（Z=-3.043，P=0.002）。采用logistic回归分析，抗VEGF治疗后治疗空窗期的延长是治疗后仍存在新生血管的危险因素（OR=1.089，95%CI=1.018～1.166，P=0.014）。

4 眼（3、4、6、15 号眼）延长治疗空窗期为177.0（90.5，234.3）d，行第3次FFA检查（延长的治疗空窗期）观察视网膜新生血管情况，4眼均可见消退的新生血管重新出现（见表1），其中2眼重新出现的新生血管较治疗前减少（见图2A-C），1眼重新出现的新生血管与治疗前相同，1 眼重新出现的新生血管较治疗前增多，且出现玻璃体积血（见图2D-F）。

表1 延长治疗空窗期4眼抗VEGF治疗后新生血管情况

图2 治疗和延长治疗前后FFA检查结果

3 讨论

全视网膜激光光凝（panretinal photocoagulatio，PRP）是第1种治疗PDR的方法，可有效消退视网膜新生血管[5-8]。但PRP会缩小周边视野，引起黄斑水肿导致视力下降[9]，且有1/3患者即使进行了PRP治疗，仍有新生血管存在[10-11]。VEGF是PDR新生血管形成的重要因素[4]。近年来，抗VEGF治疗发展迅速，被广泛用于糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）的治疗，疗效显著[12-13]。在抗VEGF治疗PDR方面，以视力为主要评价指标的2年随机临床试验发现，雷珠单抗组平均视力较PRP组无明显统计学差异，但PRP组患者平均外周视野敏感度更低，玻璃体手术切除率更高，DME发生率更高[14]。本研究的创新点在于将PDR患者的视网膜新生血管设为主要评价指标，在末次抗VEGF治疗后的3个月内，通过FFA图像观察PDR视网膜新生血管，新生血管消退率为100%，其中62.5%患者新生血管完全消退，而另外的37.5%为部分消退，可见抗VEGF治疗PDR新生血管在治疗后的3个月内疗效确切。本研究玻璃体腔注射的药物为雷珠单抗和康柏西普，两者治疗后视网膜新生血管完全消退率差异无统计学意义。AREVALO等[15]回顾性研究了玻璃体腔注射贝伐单抗治疗PDR新生血管的患者，结果有61.4% PDR患者视网膜新生血管完全消退，34%患者部分消退，与本研究结果相似。同时，该研究中还有4.5% PDR患者视网膜新生血管没有消退，最终导致病情加重，出现了严重的牵拉性视网膜脱离和玻璃体积血需玻璃体切除手术治疗。而本研究中并不存在完全无效的案例，这可能是因为本研究排除了经抗VEGF治疗的PDR患者在结束全部抗VEGF治疗后的3个月内没有复查FFA的人群。经抗VEGF治疗后新生血管完全不消退，甚至加重者，很可能会出现玻璃体积血，或者机化增殖膜形成导致牵拉性视网膜脱离需行手术治疗，因此未给予复查FFA，进而被排除在本研究外。

抗VEGF治疗对DR有一定作用。DR呈现缺血性视网膜病变的发展特征[16]。LEVIN等[17]发现DR经玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗后，视网膜无灌注区减少，缺血情况得以改善。有研究进行了2年的随访发现，雷珠单抗组视网膜病变严重程度下降，进展延缓[18]。氧化应激、低氧和炎症反应等都能诱导VEGF表达增加[16]。而VEGF水平升高对新生血管的发生、发展又起到重要的推动作用[11]，PDR患者玻璃体液的VEGF浓度显著升高[19]。抗VEGF治疗可以有效抑制VEGF，消退新生血管。同时，合并DME的患者，抗VEGF治疗同时还能减少水肿，提高视力[12-13]。PRP对DME无效，甚至可能因为炎症反应而加重DME，DRCR.net 2年研究发现PRP组中大约一半的眼睛需额外给予抗VEGF治疗DME[15]。

抗VEGF治疗药物半衰期较短，经过一定时间的药物代谢，视网膜新生血管可能复发，故需在一定时间内重复治疗。本研究中纳入的患者均是在末次治疗后的3个月内复查FFA判定视网膜新生血管情况的，经logistic回归分析，治疗空窗期的延长是治疗后仍可见新生血管的危险因素。我们推测出现这种相关性的原因是，在治疗后3个月内，随着治疗空窗期的延长，消退的新生血管重新出现的可能性增加。同时，本研究中有4眼延长治疗空窗期为177.0（90.5，234.3）d，再次复查FFA，提示消退的新生血管重新出现。4号和3号眼分别在末次抗VEGF治疗后的67 d和161 d检查发现消退的新生血管重新出现，但仍少于治疗前所见的新生血管。15号眼在末次抗VEGF治疗后的193 d检查发现新生血管与治疗前所见一样，没有任何消退。6号眼治疗前为非高危PDR，在末次抗VEGF治疗后的248 d检查发现已发展为高危PDR，新生血管较治疗前明显增多，且出现了明显的玻璃体积血。可见，对于抗VEGF治疗的PDR患者，需要更密切和规律的随访，如果患者不能密切随访的话，可能会在抗VEGF治疗后重新生成视网膜新生血管[20]。PRP可以维持很长一段时间，对于不能很好遵医嘱随访的患者PRP可能是更合适的一种选择[21]。

治疗后FFA新生血管完全消退和部分消退的患者的平均治疗次数差异接近有统计学意义（P=0.076）。故是否多次治疗可以增加新生血管的消退率，延长新生血管复发的时间仍待进一步证实。

本研究结果表明PDR高危与否与治疗后是否仍存在视网膜新生血管不相关。本研究纳入的是只进行了抗VEGF治疗的PDR患者，而部分更为严重的高危PDR患者可能在抗VEGF治疗的同时联合了PRP治疗，被排除在本研究外，且本研究纳入的病例数较少，故该结果有待进一步的证实。