遗传咨询可减少遗传性耳聋的发生与延续

潘锋

我国现有聋哑残疾者约2780万人，其中三分之二耳聋由遗传引起。遗传性耳聋是新生儿健康的重大威胁之一。解放军耳鼻咽喉研究所所长、解放军总医院第一医学中心王秋菊教授在3月24日于北京举行的“第十一届检验医学论坛”上，系统介绍了遗传性耳聋的发现历史和近年来相关遗传学研究进展。王秋菊教授强调，遗传咨询对指导聋病三级预防，减少或阻断遗传性耳聋的发生与延续具有重大意义。

六种耳聋遗传方式

王秋菊教授首先介绍说，人类对遗传性耳聋的认识已有500多年历史。16世纪，Schenck描述了一个父母听力正常，但多个子女均为先天性重度耳聋患者的家庭。到了17世纪的1621年，由于当时缺乏有效的遗传性耳聋干预手段，罗马宗教医师提出：“为了全体国民的利益，聋、哑疾病患者应禁绝婚嫁，因为事实表明，他们的子女会患有同样疾病。”从19世纪起，人们开始逐渐认识到耳聋是一种遗传性疾病。1864年法国医生皮埃尔·梅尼埃指出，近亲结婚是先天性聋哑的原因之一。1882年，耳科学创始人Adam Politzer进一步明确指出，造成先天性耳聋最常见的原因是遗传，包括来自父母的直接传递，来自祖先的间接传递，以及有血缘关系的亲属之间婚姻中的传递。1883年，Bell对2262名先天性聋哑患者做了一项电话随访回顾性研究，发现其中55%的受访者均有耳聋亲属，随后Bell建议立法禁止那些有超过一个先天性耳聋患者的家庭之间通婚，以杜绝耳聋代际传递。

王秋菊教授说，聋病是导致人类言语交流障碍的常见致残性疾病。我国现有聋哑患者2780 万，其中60%以上是由遗传因素引起的。我国每1000个新生儿中就有一个先天性耳聋，每年增加约30000名聋儿。聋病发生病因复杂，主要为遗传因素。国际权威著作《遗传性听力损失及其综合征》记载了遗传性耳聋的约400多种临床表型。

王秋菊教授说，以遗传咨询、转化医学、个性化医学、精准医学等为特征的新医学时代正在向我们走来，遗传性耳聋是新医学时代一个极具代表性的疾病。20世纪90年代以来，随着人类基因组计划的发展和遗传学研究手段的进步，30年来人们从遗传学层面和分子水平对耳聋的病因和发病机制有了更准确和更丰富的认识。根据预测，遗传性耳聋致病基因约有300个到500个。Sanger测序法的建立催生了耳聋致病基因的定位与克隆。利用先进的分子生物学技术，已有多个耳聋致病基因被发现。截至2017年10月，全球共鉴定出非综合征相关耳聋基因107个，耳聋致病基因的定位与克隆使聋病的精准诊断和治疗获得了突破性进展。

王秋菊教授介绍，目前已发现和确定6种遗传性耳聋的遗传方式。在70%的非综合征型耳聋中，22%为常染色体显性遗传耳聋，77%为常染色体隐性遗传耳聋，1%到3%为X-连锁显性/隐性遗传耳聋，不到1%为线粒体突变母系遗传耳聋，不到1%为Y-连锁遗传-DFNY1-FoSTeS，他们涵盖了全部孟德尔遗传方式。另外30%的综合征型耳聋包括Pendred综合征、Usher综合征、Wardenburg综合征、BOR综合征、Alport综合征等。

2000年王秋菊教授调查发现了一个来自江西的、有1000多年历史的耳聋大家系，耳聋连续9代相传，129人中32名直系男性均为耳聋患者，发病年龄5岁到27岁，平均11.5岁。Y-连锁遗传性耳聋遗传机制复杂，存在复杂的基因组变异，是一种“父传子、子传孙”的“愚公”式耳聋传递。通过对这个耳聋大家系的研究，王秋菊教授在国际上首次发现和证实了人类遗传学中第一个Y-连锁遗传性耳聋，首次揭示了FoSTeS复杂重组在遗传性耳聋中的作用，被 Nature Reviews Genetics 评述为，该发现是人类遗传学中第一个被证实的 Y连锁遗传疾病。

遗传咨询主要群体

1975年，美国人类遗传学学会将遗传咨询定义为，帮助咨询者理解遗传因素对疾病的作用，解释遗传检测结果及其在疾病诊断、治疗和预后方面的意义，告知遗传方式和预测遗传风险，指导再生育方法选择的交流沟通过程。王秋菊教授说，临床上会看到大量的遗传性耳聋家庭，而每一个家庭都有他们独特的基因故事。对耳聾患者来说，他们想知道自己的致病原因是什么，对于有聋病家族史的家庭来说，更希望了解致病基因是否会传递给后代，因此，遗传咨询就显得尤为重要。遗传咨询的目的是帮助人们理解和适应遗传因素对聋病发生的作用，帮助减少遗传性耳聋的发生与延续。通过对家族史的解释来评估聋病的发生或再发风险，帮助家庭进行有关聋病遗传、实验室检测和防治教育，提供与聋病有关的各种适当的干预措施。遗传性耳聋遗传咨询的主要内容包括：耳聋发生的病因，耳聋的发展趋势和严重程度，初次或再次妊娠发生耳聋的风险以及有效的风险防控措施。

王秋菊教授介绍了遗传咨询的基本过程：一是通过采集详细病史、专科查体，获得患者的家族史和所有家族成员的遗传信息；二是绘制患者家系图谱，分析判断遗传规律和遗传方式；三是进行听力学检测及其他检查，做出耳聋临床诊断并进行表型分类；四是选择适当的基因检测方法，如常见耳聋基因检测、全外显子或全基因组测序等，发现耳聋相关致病基因，做出精准聋病医学分型诊断，根据基因型与临床表型信息综合分析，评估疾病发生发展趋势，提出合理干预建议和措施。

王秋菊教授还介绍了临床常见的遗传性耳聋咨询群体——

一是夫妻双方均听力正常的孕前咨询群体，但夫妻单方或双方的父母有耳聋情况，并在家庭中有1人以上的耳聋患者。他们的咨询目的是父母耳聋的病因，是否会生育耳聋患者，是否能生育听力正常的后代以及听力正常的后代是否携带致病基因。

二是夫妻双方有一方为耳聋患者的孕前咨询群体，夫妻一方有耳聋家族史，另一方听力正常，无耳聋家族史。他们的咨询目的是男方家族多人耳聋的原因，是否会生育耳聋患者，可否生育听力正常儿。对这类人群要进行病因分析，明确耳聋致病基因并采取相应对策如胚胎植入前遗传学诊断（PGD）来阻断聋病基因的传递。

三是夫妻双方均为聋哑患者的孕前咨询群体，但家族中均无1人以上耳聋患者。他们的咨询目的是男女双方耳聋原因，是否会生育耳聋患者，生育正常听力儿的概率。这类人群如双方致病基因明确，多可以生育听力正常儿，但一定是GJB2、SLC26A4携带者。

四是产前咨询群体。听力正常的孕妇但携带常见耳聋致病基因，无耳聋家族史，咨询目的是预测胎儿出现耳聋的概率。对于耳聋筛查中检出携带致病变异的孕妇，建议孕妇本人及其配偶同时进行相关耳聋基因全序列检测，根据双方基因检测结果进行产前咨询。如果夫妻双方携带有同一基因的相同或不同突变点位，则被认为是高危携带家庭，耳聋发生风险相对增加，产前诊断将有助防止聋儿出生。目前北京市多家医院已在妊娠早期孕妇中开展聋病易感基因筛查，将遗传性耳聋防控关口前移至产前阶段。

五是二胎生育咨询，即第一个孩子是聋儿，准备生育二孩的家庭。他们的咨询目的是第一个孩子耳聋原因，是否会再生育耳聋患儿，概率是多少，能否进行遗传干预。对此类人群关键是要明确第一个聋儿的致病基因和遗传背景。

六是新生儿聋病易感基因筛査阳性家庭。2007年，王秋菊教授率先提出和实施了在新生儿听力筛查中融入聋病易感基因联合筛查的新理念，目前已在28个省市完成210余万例新生儿联合筛查，发现我国新生儿致聋基因携带率高达5.2%，较传统的听力筛查方法效率提高52倍。联合筛查策略带动了近20个省市或地区出台相关政策性文件，已成为我国聋病防控的重要手段。新生儿聋病易感基因筛査阳性家庭的咨询目的是，是否会出现耳聋，是否影响语言发育，耳聋的进展情况，干预时间和方式等。对此，临床医生要根据不同的联合筛查结果给予正确的解读和指导建议。如新生儿听力筛查通过，新生儿聋病基因筛查通过，则进入随诊程序。新生儿听力筛查通过，新生儿聋病基因筛查未通过则需要高度预警。新生儿听力筛查通过，新生儿聋病基因筛查发现携带致病基因者，要进行遗传咨询。新生儿听力筛查未通过，新生儿聋病基因筛查通过者，要进入听力学诊断程序。新生儿听力筛查未通过，新生儿聋病基因筛查也未通过者，要进行听力学与基因联合诊断。新生儿听力筛查未通过，新生儿聋病基因筛查发现致病基因携带者，要进行听力诊断和遗传咨询。

服务聋病三级预防

“遗传咨询的目的是指导临床采取适当干预措施，减少或阻断遗传性耳聋的发生和延续。”王秋菊教授说。

王秋菊教授指出，通过遗传咨询明确耳聋致病基因后可采取三级预防措施。一级预防措施是孕前婚育指导和PGD，目标人群是有耳聋家族史或已生育聋儿的夫妇，一级預防可有效避免耳聋致病基因向后代传递。二级预防是产前羊水或绒毛膜穿刺，目标人群是耳聋家族史或已育聋儿的孕妇。三级预防是出生后听力和基因联合筛查，以实现对耳聋的早期发现和早期干预，目标人群是新生儿或广泛人群。

王秋菊教授强调，遗传咨询中明确耳聋致病基因十分重要。近年来基因检测技术快速发展，已从早期的Sanger测序法发展到了新一代测序技术，极大地提高了聋儿致病基因的检测效率。20多年前，研究人员主要还是筛查和诊断GJB2、GJB3、SLC26A4等常见耳聋基因，主要目标人群是新生儿、聋哑学校学生和极重度耳聋患者。此后，随着基因检测技术的进步，现已可以对已知的100多个耳聋致病基因进行Panel检测，检测速度进一步提高，35天就能得到结果。对常见耳聋基因检测阴性的个体，可采取目标区域捕获测序技术（NGS Panel）进一步帮助患者明确病因。从2018年年底起，全外显子或全基因组检测开始应用于临床，目的是了解常见和已知耳聋相关基因检测均未发现可疑的致病变异的个体情况。

王秋菊教授举例介绍了遗传咨询的意义和相关干预措施。常染色体显性遗传（AD）的特点是连续3代以上发病，其遗传模式是常染色体显性遗传，非综合征型耳聋；其再发风险是后代中50%将出现同样表型的患者，男女发病机会相等。AD遗传性耳聋表现为双侧对称迟发型进行性听力下降损失，发病年龄5岁到28岁，听力损失首先累及高频并逐渐加重最后累及全频，50岁到60岁左右进展到极重度听力损失。多数患者听力损失同时伴有高调耳鸣，不伴有眩晕。AD遗传性耳聋咨询的目的是家族性耳聋的原因、再发风险、治疗方案及疾病转归。解放军总医院研究人员对我国的一个AD遗传性耳聋六代大家系进行了长达10年的随访研究，这个耳聋家系6代相传，222人中35人为耳聋患者。研究人员通过研究和测序找到了一个名为TMC1的致聋基因，这个基因的特点就是迟发性发病，因此需要及早干预，防止听力逐渐下降和最终丧失听力。采取的干预措施包括，轻度到重度耳聋患者佩戴助听器，极重度耳聋患者置入人工耳蜗，对于家族育龄基因突变携带者进行孕前产前咨询诊断，以帮助他们生育一个听力正常的孩子。

2015年1月29日，王秋菊教授等共同完成的我国第一例应用PGD和新一代测序技术，预防GJB2基因突变致重度遗传性耳聋的第三代试管婴儿在解放军总医院诞生，通过PGD技术阻断了耳聋致病基因的传递，新生儿听力正常，取得了聋病源头阻断的重大突破。王秋菊教授说，随着遗传学技术的进步，耳聋变得可防、可治及可控，PGD技术的发展为实现聋哑防治从二级、三级防控到一级预防带来突破，通过PGD挑选健康胚胎植入母亲体内，将能孕育完全正常听力的后代。

听觉环路功能障碍疾病研究取得突破

毛细胞、突触、听神经及耳蜗等各级听觉中枢组成听觉环路，其功能异常所致的听觉信息处理障碍性疾病的临床确诊分型困难、致病机制长期不明，防治干预手段存在医学难题和认识盲区。

在国家科技计划、国家自然科学基金等的联合资助下，王秋菊教授等围绕听觉环路功能障碍关键疾病的临床特征、诊治规范、发病机制、干预措施等开展系列研究，取得了多项原创性成果。

她和同事创建了国际上首个集成型动态监控随访听神经资源库；首次发现听觉环路功能障碍的关键疾病——听神经病，并确立了9项临床诊断特征，制定了5项国家标准及技术规范，完成了27万余例聋病患者115万例次听力评估诊断，将聋病诊断从传统的外耳中耳内耳的宏观定位，推进到了毛细胞、突触、听神经及听觉中枢的微观分子定位，突破了听觉环路功能障碍疾病鉴别诊断的技术瓶颈。

王秋菊教授首次揭示了听觉环路功能障碍疾病的发生发展机制，完成了国际上第一个中国人基因组图谱，绘制了OTOF等听觉环路相关致病基因的变异图谱。发现基因变异是导致带状突触神经递质转运释放异常，突触囊泡蓄能障碍，谷氨酸突触传递激活异常、听觉中枢突触效应逆转的核心机制。实现了从毛细胞到突触及听神经传导通路病变的分子定位分型诊断，为靶向干预提供了重要理论依据。针对探明的听觉环路病变特殊机制及致病基因图谱特征，构建了关键防治措施。

王秋菊教授说，聋病研究的终点就是发现与聋病相关的所有基因并实施靶向干预、基因阻断与基因治疗。“中国聋病基因组计划”以新一代测序技术（NGS）为核心，助力聋病患者基因检测，拟完成10万至20万例聋病基因组研究，通过对收集的数据进行统计和汇总，分析建立中国聋病基因型与表型数据库，为患者提供全面的遗传咨询和临床指导，“中国聋病基因组计划”已经成功确定了40多个耳聋基因，为实现聋病三级防控和精准治疗奠定了基础。

专家简介

王秋菊，女，教授，博士生导师。现任解放军耳鼻咽喉研究所所长、解放军总医院第一医学中心主任医师。国际耳内科医师协会（IAPA）主席，“973”项目首席科学家，中国医疗保健国际交流促进会耳内科分会主任委员。长期从事耳聋耳鸣内科诊治和聋病分子遗传学及临床转化应用研究。获国家科技进步奖二等奖、中华医学科技奖一等奖、军队高层次科技创新“拔尖人才”、中国科协“求是”杰出青年奖等。