从热敏通道角度理解芳香开窍法在癫痫中的应用❋

郭 蓉，刘珍洪，高 蔚，佟海英，杨 桢

(北京中医药大学，北京 100029)

癫痫中医称之为“痫证”，发作时有短暂的意识丧失，常年不愈的患者会对心智产生严重影响。全世界约有5000万人(占人口的2%～3%)受到的影响，并且严重影响生活质量[1]。癫痫发病的现代机制尚未完全阐明，中医对痫证的治疗历史久远且治法复杂多样，开窍醒神治法是其中的一个重要治法，在临床上广泛应用。开窍醒神宜用芳香类中药，具有代表性的芳香类中药诸如麝香、冰片、石菖蒲、辣椒、薄荷、肉桂、丁香都有芳香气味，五味属辛，以它们为主组成的开窍剂在癫痫治疗中作用显著。热敏通道(Thermo-sensitive TRP Channels)是对温度敏感的一类TRP通道(Transient Receptor Potential，瞬时受体电位)，一些芳香类中药活性成分是热敏通道激动剂或抑制剂[2]。热敏通道在控制癫痫的脑区有大量分布，其钙通道属性与癫痫钙离子内流异常密切相关，并且参与神经递质(谷氨酸、γ-氨基丁酸)释放的调控，这为其在癫痫发生与治疗中的作用提供了基础。本文从热敏通道角度，就芳香类中药发挥开窍醒神功效在癫痫治疗中的作用进行了关联性研究。

1 癫痫与芳香开窍法

1.1 癫痫与窍闭

癫痫俗称“羊癫风”或“羊痫风”，属于中医学“癫疾”“痫证”等范畴。《五十二病方》是记载癫痫病名最早的书籍，其中有关于“婴儿病痫”的描述[3]。癫痫大发作来势更为凶猛，发作时患者以意识丧失、突然摔倒为早期表现，之后会发展为全身骨骼肌强直、阵挛、角弓反张、瞳孔散大、口中尖叫、呼吸停止等症状[4]。正如《灵枢·癫狂》所云：“癫疾始作，先反僵，因而脊痛”及“癫痫始作，而引口啼呼喘悸者”。《诸病源候论》曰：“卒发仆也，吐涎沫，口，目急，手足缭戾，无所觉知，良久乃苏。[5-6]”本病的病因多责之于先天禀赋不足，七情失调，脑部外伤，饮食不节，劳累太过，久病耗损导致痰浊阻滞，蒙蔽心脑二窍。癫痫致病的根源涉及惊、风、痰、瘀[7]。神智改变是癫痫发作的重要标志。在癫痫发作初期，标实症状显著，按中医“急则治其标，缓则治其本”的治疗原则，癫痫神昏窍闭证当以开窍醒神、平肝息风、豁痰通窍急救。

1.2 开窍醒神法与辛香类中药

发挥开窍醒神作用的中药几乎都是芳香类中药。古代对芳香类中药最早的文字记载始于《山海经》，文中描述“熏草，配之可治病”。再者，《吕氏春秋通诠》载有五臭之说，香在其中，可见芳香属于五臭的范畴。芳香类中药的作用可整理归纳为芳香解表、芳香化湿、芳香温里、芳香活血、芳香开窍五大类。其中芳香开窍药辛香善走窜、有通九窍的功效，主要作用于心、脑等脏腑。芳香类中药在嗅觉上都有芳香气味，一般分子量小，现代研究显示，此类药物气味中的有效成分通过鼻黏膜吸收进入血液，透过血脑屏障发挥开窍醒神功效[8]。

以目前的《中药学》教材为例，根据中药性味归经理论，列举常见开窍中药如麝香(性温、味辛，归心、脾二经)、冰片(性辛苦、味微寒，归心、脾、肺经)、石菖蒲(性辛、味温，归心、胃二经)、薄荷(性辛、味凉，归肝、肺二经)、肉桂(性大热、味辛，归心、脾、肝、肾经)、丁香(性温、味辛，归脾、胃、肾经)，这些药物具有芳香气味，皆取其辛散之性，易走窜、有通九窍之功。

1.3 芳香开窍法在癫痫治疗中的应用

开窍醒神法也称之为开窍法，是指运用一些具有辛香走窜、通关开窍、苏醒神志作用的药物治疗蒙蔽脑窍或邪闭心窍所导致的神志失常、神志不清以及元神失控的治法。开窍法始于张仲景《金匮要略》，并且提出“勿令九窍闭”的观点[9]。

早在汉唐时期芳香开窍药在癫痫治疗中的选用即以出现。如保命丹(朱砂、琥珀、远志、南星、天竺黄、桔梗、麝香、冰片)中有芳香开窍药的配伍使用。宋代芳香开窍法的发展明显加快，有许多取用方便的中成药流通。《太平惠民和剂局方》中治疗癫痫之证的方剂至少有27个，如至宝丹、乌犀丸、牛黄清心丸、龙虎丹、碧霞丹、皂角丸、大圣保命丹、苏合香丸、紫雪、妙香丸、耆婆万病丸、返魂丹、清凉饮子、太乙丹等，部分药物沿用至今。明清时期，对于癫痫的治疗注重重镇安神开窍醒神治法，如琥珀镇心丸(《何氏济生论》)中运用石菖蒲、麝香、远志的配伍[10]。清代本草《本草述钩元》中记载治癫痫风疾：“九节菖蒲去毛，木臼捣末，以獖猪心一个批开，砂罐煮汤，调服三钱，日一服”用以开窍醒神。再者，清代著名开窍剂安宫牛黄丸具有清热豁痰、开窍醒神的功效，已用于癫痫的治疗。

现代芳香开窍法在临床上使用较多的是安宫牛黄丸和由它而来的醒脑静注射液。药理学实验证明，安宫牛黄丸能对抗苯巴胺对小鼠的兴奋作用，对大脑皮质有抑制作用，能发挥抗癫痫、抗惊厥作用[11]。现代临床常用的醒脑静注射液系安宫牛黄丸衍化而来的中药复方针剂，在药物组成上保留着芳香类中药的配伍，在功效上基本延续安宫牛黄丸开窍醒神、清热解毒的功效。现代临床用醒脑静注射液治疗酒精中毒性癫痫32例，效果显著[12]。

2 热敏通道与癫痫发作的关系

2.1 热敏通道在中枢的表达

在膜通道蛋白中，有一类蛋白对温度敏感，是人体的温度传感器。除了协调与环境温度的关系，热敏通道参与不同层次的感觉生理，包括机械感觉、伤害感受、触觉、味觉、嗅觉和视觉，在周围和中枢神经都有大量分布。现已确认，分布在感觉神经元上的热敏通道有12种，包括TRPV1～TRPV4、TRPM2、TRPM4、TRPM5、TRPM8、TRPC5和TRPA1等[13-14]。

癫痫发作的起始部位在海马，进而涉及多个大脑区域的神经元网络。热敏通道TRPV1/TRPA1在海马各区广泛分布，其中TRPV1在癫痫脑区如海马CA1区和齿状回中普遍表达[15]。

2.2 热敏通道TRPV1在大脑中活化释放谷氨酸

内源性的大麻素在低剂量时是CB1受体的激动剂，在高浓度下是TRPV1的激动剂，这种激活在病态情况如炎症、呼吸和心血管系统疾病时更加容易[16]。脑损伤、糖尿病和电磁辐射等氧化应激产生的自由基物质，如活性氧(ROS)以及活性氮(RNS)均能激活TRPV1[17]。在物理性因素如发热情况下，TRPV1也会活化[16]。TRPV1通道在大脑中激活而释放谷氨酸，而且TRPV1介导的谷氨酸释放独立于其他途径动作电位引起谷氨酸释放，这种配置允许单独的脂质代谢物对谷氨酸释放进行独立和相反的调节[18]。

2.3 热敏通道钙累积是癫痫发作的重要因素

几种癫痫的动物模型证明，TRPV1是癫痫发作的重要因素。颞叶癫痫小鼠模型中，TRPV1通道的表达增加，小鼠齿状回兴奋性回路的活性增加和TRPV1通道活化相关[19-20]。

图1显示，作为控制癫痫发作的海马对包括Ca2+进入的环境刺激高度敏感，海马神经元中的钙离子累积认为是癫痫发作的主要原因之一[21-22]。TRPV1是一种非选择性通道，具有较高的Ca2+通透性[17]，TRPV1是海马中的钙透性通道，因此TRPV1可能介导癫痫的发生，研究结果证明海马TRPV1通道活化在癫痫发作中钙离子累积的作用[23]。另一方面，大量谷氨酸堆积于细胞内外导致神经细胞过度兴奋而发生异常放电，为癫痫发作提供了基础[24]。谷氨酸能突触上TRPV1通道活化可以增加谷氨酸释放、增强谷氨酸诱导的信号传导，延长了突触后刺激的持续时间[25]。TRPV1通道激动剂辣椒素可以增加海马谷氨酸诱导的自发兴奋性突触传递[19,26]；相反，TRPV1通道拮抗剂辣椒平(CPZ)和5'-碘树脂毒素(IRTX)可以使之减少，因此，TRPV1通道可能是通过谷氨酸能系统的调节作用发挥的抗癫痫作用[27]。

图1 海马神经元中TRPV1通道活化介导的癫痫发作分子模型[25]

3 芳香开窍的分子意义

3.1 热敏通道是芳香开窍中药的分子靶点

一些芳香类中药诸如麝香、冰片、石菖蒲、辣椒、薄荷、肉桂、丁香等有芳香气味，同时具有辛散之性，均能发挥开窍醒神的功效，适用于癫痫、中风、郁证等病症的治疗。大部分芳香类中药含有热敏通道激动剂或抑制剂，能够激活或脱敏热敏通道。激活TRPV1的如辣椒(辣椒素)、石菖蒲、胡椒、大蒜，激活TRPV3的如冰片(龙脑、樟脑)、丁香(丁香酚)、薄荷(薄荷醇)是TRPM8的激动剂，而肉桂(肉桂醛)、冰片(樟脑)、芥末是TRPA1的激动剂[28]。部分芳香中药对2个或2个以上的通道发挥作用，如大蒜、薄荷、樟脑等。

芳香中药中的许多有效成分是热敏通道的配体，它们能敏化、脱敏或者抑制热敏通道，发挥相应的生理病理作用。辣椒(辣椒素)是热敏通道TRPV1典型的激动剂，相应的研究显示TRPV1通道激动剂辣椒素对大鼠海马脑片的癫痫活性增加，且这种活性被选择性TRPV1通道拮抗剂碘树脂毒素(IRTX)阻断[29]；另一TRPV1通道拮抗剂辣椒平(Capsazepine，CPZ)也有抗癫痫作用[30-31]。

3.2 芳香中药可改变血脑屏障通透性

使用TRPV1激动剂辣椒素在坐骨神经给药，活化表达TRPV1的C-纤维，进而导致血液脊髓屏障(BSCB)和血脑屏障(BBB)的广泛开放[32]。这一效能使得许多根本无法进入大脑的药物可以进入大脑发挥作用。芳香中药中的麝香、石菖蒲、冰片和丁香也具有这样的作用，这也可部分解释“引经药”的原理。此外，冰片、麝香、苏合香和石菖蒲均能进入血脑屏障，与热敏通道相互作用发挥药理作用，调节中枢神经系统的神经反应[29]。

3.3 芳香中药通过TRP通道改变中枢神经的兴奋性

芳香中药的抗癫痫作用最终会影响大脑的兴奋性与抑制性神经递质。苏合香、冰片、麝香和石菖蒲对大脑2种兴奋性神经递质天冬氨酸和谷氨酸的水平、2种抑制性神经递质甘氨酸和γ-氨基丁酸都有影响[29]。

苏合香丸精油具有中枢神经系统抑制作用，使用苏合香丸精油吸入(芳香疗法)，对戊四唑引起的惊厥，小鼠脑中的GABA水平显着增加而谷氨酸含量显著降低，结果表明这种精油的抗惊厥作用也可起源于小鼠脑中GABA水平的增加。因为痉挛部分取决于GABA浓度，通过抑制GABA转氨酶活性可以维持其浓度[33-34]。在体外癫痫模型中，辣椒素、丁香酚可以减少或消除癫痫样活动[35]。在红藻氨酸癫痫模型中，辣椒素可以有效抑制癫痫的发生，并显著降低红藻氨酸诱导的脑中细胞因子IL-1β和TNF-α浓度[36]。

艾叶、青蒿、木香，沉香，檀香，乳香、龙蒿、百里香、玫瑰花、樟脑、甘菊、香茅、月桂、胡荽、缬草的精油均有镇惊和抗惊厥作用，都能作用于GABA受体，同时，它们也都能作用于TRP热敏通道[37]。

目前的研究结果显示，抑制TRPV1的活性，减少癫痫发作时海马和背根神经节的钙累积，是治疗癫痫的重要方向[23]。芳香中药在活化、脱敏和抑制热敏通道方面有极其复杂的药效，相关领域的深入研究可能最终揭开芳香开窍药效的谜团。

4 结语

开窍醒神法是中医治疗癫痫的重要治法，其功效主要是通过芳香类中药的配伍实现的。部分芳香类中药是热敏通道激动剂，热敏通道可以介导癫痫的发生。芳香类中药可以大大改变血脑屏障的通透性，使得部分药物容易入脑；芳香中药还能改变中枢兴奋性神经元和抑制性神经元的活性，发挥抑制癫痫或惊厥的作用。因此，开窍醒神作用用于癫痫的治疗可能是通过热敏通道实现的。当然，目前从分子层面对芳香类中药在癫痫治疗中的研究还很少，还需有更多的研究与实验来验证。另一方面，热敏通道的敏化、脱敏与拮抗，其激动剂种类与剂量产生的多模效应，使得相关药理作用扑朔迷离，中医药对癫痫的治疗，或许能为这些研究提供借鉴。