盐酸氨基葡萄糖片联合美洛昔康片治疗中重度膝骨关节炎的疗效分析

叶 杨 杨南萍 何成松 李发菊 高晓梅 杨 鹏

(1 西南医科大学附属医院风湿免疫科，四川省泸州市 646000，电子邮箱：877041916@qq.com；2 四川省达州市职业技术学校，达州市 635000)

骨关节炎是一类以关节软骨进行性破坏、退变为主要病理变化的慢性关节炎，好发于40岁以上的中老年人群，男女发病率无明显差异；该病常发生于负重关节，临床上以髋、膝、脊柱、手的远端指间关节受累较为明显，且以累及膝关节的骨性关节炎即膝骨关节炎的临床表现尤为突出[1]。轻度膝骨关节炎的患者往往无明显症状，偶有活动不适感及轻微的晨僵症状，但中度或重度的膝骨关节炎患者常常有明显的晨僵、活动受限、关节疼痛等症状，部分患者甚至可出现受累关节明显畸形，严重影响生活质量。研究显示，骨关节炎的发生与多种因素有关，包括感染、外伤、肥胖、年龄等，甚至一些引起关节破坏的疾病如痛风、类风湿关节炎、肿瘤等，也会造成关节软骨不同程度的损害，继而导致骨关节炎的发生[2]。目前治疗骨关节炎的药物大致分为3类[3]，分别是非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)、改善病情的骨关节炎药(disease-modifying osteoarthritis drug，DMOAD)、糖皮质激素，其中DMOAD又包括白细胞介素(interleukin，IL)-1受体拮抗剂(双醋瑞因)、硫酸软骨素、盐酸氨基葡萄糖、透明质酸钠(玻璃酸钠)以及最新研制的硫酸软骨素及盐酸氨基葡萄糖的复合物(即硫酸氨基葡萄糖)[4]，此复合物主要与病因治疗相关，能逐渐改善软骨及软骨下骨病变。与NSAID药物及糖皮质激素短期使用不同，DMOAD药物起效相对缓慢，需要长期甚至终生使用，因此这类药物的疗效也是决定骨关节炎患者预后的因素之一[3]。盐酸氨基葡萄糖作为DMOAD的代表药物，临床运用相当广泛，在骨关节炎患者中广受好评，但与其他DMOAD药物比较，其疗效仍存在一定争议[5]。故本研究探讨美洛昔康片联合盐酸氨基葡萄糖片治疗中重度膝骨关节炎的疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年1月至2015年12月经西南医科大学附属医院风湿免疫科确诊为中重度膝骨关节炎的400例住院患者，男170例，女230例，年龄40～70(54.3±9.6)岁。中重度膝骨关节炎诊断采用美国风湿病学会诊断标准[6]。(1)临床+放射学标准：① 近1个月大多数时间有膝痛；② X线片(站立或负重位)提示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和(或)囊性变、关节缘骨赘形成；③ 关节液(至少2次)清亮、黏稠，白细胞计数<2 000个/mL；④ 中老年患者(年龄≥40岁)；⑤ 晨僵≤30 min；⑥ 有骨摩擦音。满足①+②或①+③+⑤+⑥或①+④+⑤+⑥者可诊断膝骨关节炎。(2)临床标准：① 近1个月大多数时间有膝关节疼痛；② 有骨摩擦音；③ 晨僵<30 min；④ 年龄≥38岁；⑤ 有骨性膨大。满足①+②+③+④或①+②+⑤或①+④+⑤者可诊断膝骨关节炎。临床+放射学标准和临床标准中满足一个即可诊断为膝骨关节炎。纳入标准：(1)年龄40～70岁；(2)符合上述膝骨关节炎诊断标准；(3)Kellgren-Lawrence放射学分级[7]Ⅲ～Ⅳ级者；(4)血常规、肝肾功能、凝血常规正常，心功能Ⅱ级以下，无严重消化道及内分泌疾病、肿瘤，非孕妇及哺乳妇女；(5)患者自愿参与本研究。排除标准：(1)对NSAID药物、玻璃酸钠、双醋瑞因、盐酸氨基葡萄糖过敏者；(2)近3个月内曾使用过上述药物及激素者；(3)已使用抗凝药者；(4)有药物和(或)酒精滥用史者。按随机数字表法将400例中重度膝骨关节炎患者分为A、B、C、D四组，每组100例。各组年龄分别为(56.6±9.2)岁、(59.4±8.7)岁、(58.5±8.4)岁、(57.8±9.4)岁,各组年龄差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法 4组患者均给予美洛昔康片(修正药业集团四川制药有限公司，国药准字：H20040011)15 mg/次，1次/d，疗程3个月。在此基础上，A组患者给予盐酸氨基葡萄糖片(商品名：步迈新；四川新斯顿制药有限责任公司，国药准字：H20051301)2片/次，3次/d，疗程3个月；B组患者给予双醋瑞因(昆明积大制药公司，国药准字：20150097)50 mg/次，1次/d，3 d后改为50 mg/次，2次/d，疗程3个月；C组患者双膝关节腔各注射一支玻璃酸钠(山东博士伦福瑞达制药有限公司，国药准字：F20020001)，每7 d注射1次，共5次。每4周进行1次随访，共随访3个月。

1.3 评价指标 (1)安全性：每次随访均通过血常规、肝肾功能、凝血常规、心电图、血糖等检查结果及药物不良反应来评价安全性。(2)疗效：每次随访均采用西安大略和麦克马斯特大学(Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC)骨关节炎指数评分[8]及总体WOMAC改善率评价疗效。WOMAC评分均以视觉模糊评分法评判：(1)关节疼痛(共5项，总分50分)：在平地上走路时；上下楼梯时；晚上睡觉时；坐起或者躺下时；站立时。(2)僵直(共2项，总分20分)：早晨刚醒来时；坐、卧或休息之后时。(3)活动度(共17项，总分170分)：下楼时；上楼时；从座位上站起来时；站立时；向前弯腰时；在平地上行走时；进出小轿车或者上下公共汽车时；购物时；穿袜时；起床时；脱袜时；躺在床上时；进出浴缸时；坐着时；坐马桶上或从马桶上站起来时；干重体力家务活时；干轻体力家务活时。WOMAC分数越高表示症状越重。总体WOMAC改善率=(治疗前WOMAC评分-治疗后WOMAC评分)/治疗前WOMAC评分×100%。改善率≥75%为显效，50%≤改善率<75%为有效，25%≤改善率<50%为好转，改善率<25%或进一步加重者为无效。

1.4 统计学分析 采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验，计数资料以例数或百分比表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 4组患者安全性比较 随访期间4组患者的血常规、肝肾功能、凝血常规、血糖及心电图等检查结果均正常，各组患者服药后均无胃肠道反应、心悸、头晕、头痛等不良反应。

2.2 4组患者WOMAC评分比较 服药0周和4周时4组患者的关节活动度评分差异无统计学意义(P>0.05)；服药8周和12周时，A组患者关节活动度评分均低于其余三组(均P<0.05)，B组、C组的关节活动度评分均低于D组(均P<0.05)，但B组和C组差异无统计学意义(P>0.05)。同时期内4组患者僵直及关节疼痛评分比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 四组患者WOMAC评分比较(x±s，分)

组别n8周僵直关节疼痛活动度12周僵直关节疼痛活动度A组10010.98±2.6318.64±4.2877.68±19.354.89±0.529.86±1.7638.81±9.26B组10011.04±3.1117.95±4.1190.23±30.21▲4.76±0.579.78±1.8257.41±18.31▲C组10010.36±2.2917.73±4.0588.45±29.48▲4.69±0.4710.12±2.0261.32±17.54▲D组10011.31±2.8118.39±3.88103.78±38.63▲#△4.91±0.4910.18±1.9189.06±28.87▲#△ F值0.9670.7115.2841.4821.2364.795P值0.2170.4460.0230.1040.1320.039

注：与A组比较,▲P<0.05；与B组比较，#P<0.05；与C组比较，△P<0.05。

2.3 4组患者总体WOMAC改善率比较 A、B、C、D 4组的总体WOMAC改善率分别为71.03%、69.16%、68.08%、38.84%。A组、B组、C组的总体WOMAC改善率均优于D组(χ2=7.485、6.593、6.239，P=0.003、0.011、0.014)，但3组间比较差异无统计学意义(χ2=0.378，P=0.749)。

3 讨 论

盐酸氨基葡萄糖是一种氨基多糖，有研究证明其对受损组织(包括损伤关节)有积极的生物学效应[5]。首先，盐酸氨基葡萄糖可以刺激软骨细胞产生含正常多聚体结构的蛋白多糖，促进受损软骨修复；其次，盐酸氨基葡萄糖不仅可以抑制多种损伤软骨的酶如胶原酶、磷脂酶A2、基质金属蛋白酶等的产生，还对损伤软骨细胞的超氧化自由基的生成有一定的抑制作用[9]，从而延缓骨关节炎的疾病的进展，改善关节活动度及缓解关节疼痛症状。双醋瑞因是IL-1受体拮抗剂，研究显示，在骨关节炎发病机制中，除软骨细胞缺乏生成软骨的相关原料(如硫酸软骨素、氨基葡萄糖等)而导致的软骨生成障碍外，一些炎症因子的参与同样不可忽视，这些炎症因子包括IL-1、肿瘤坏死因子α、IL-6等，其中IL-1是骨关节炎发病中最重要的炎症因子[10-11]。由于这些炎症因子不断破坏软骨细胞，进一步加剧软骨的生成障碍，因此双醋瑞因在抑制IL-1生成及释放的同时，具有保护软骨、止痛、抗炎及延缓疾病进展的作用[12]。玻璃酸钠又称为透明质酸钠，不仅是关节腔滑液的主要成分，也是软骨基质的成分之一，其作用包括润滑关节、避免因关节间的摩擦导致软骨破坏；受累关节注入玻璃酸钠后，可明显降低关节液炎症因子的浓度，从而减轻关节的炎症反应；此外，该药能增强关节液的黏稠性和润滑功能，具有保护软骨、缓解疼痛、促进关节软骨的愈合与再生、改善关节活动度的作用[13-14]。

因此，在本研究中A、B、C组患者除给予美洛昔康片外，分别给予了盐酸氨基葡萄糖、双醋瑞因和玻璃酸钠药物治疗，理论上联合用药的疗效应明显优于单用美洛昔康片。但本研究服药8周和12周时，A组患者关节活动度评分低于其余3组(P<0.05)，B组、C组的关节活动度评分均低于D组(P<0.05)，但B组与C组间差异无统计学意义(P>0.05)，即仅有随访8周和12周时的关节活动度评分符合上述理论分析，这可能与上述3种DMOAD药物起效相对缓慢有关，也可能是由于美洛昔康片具有较强的消炎镇痛作用，导致4组患者在同时期晨僵及关节疼痛表现方面差别不明显。本研究结果还显示，A、B、C、D 4组的总体WOMAC改善率分别为71.03%、69.16%、68.08%、38.84%；A、B、C组的总体WOMAC改善率优于D组(P<0.05)，但A、B、C 3组间差异无统计学意义(P>0.05)。有研究显示，盐酸氨基葡萄糖总体WOMAC改善率可高达90%左右[15]，而本研究中仅为71.03%，这可能与研究对象不同有关。尽管盐酸氨基葡萄糖、双醋瑞因和玻璃酸钠这3种药物对总体WOMAC改善率差异无统计学意义，但数值显示盐酸氨基葡萄糖的总体WOMAC改善率仍略优于双醋瑞因及玻璃酸钠，而这种细微的差别可能体现在关节活动度评分改善方面。

综上所述，美洛昔康联合盐酸氨基葡萄糖治疗中重度膝骨关节炎的疗效较为显著，可能优于单用或与双醋瑞因或玻璃酸钠联用，但还需要更多临床研究证实，且长期疗效是否优于短期疗效尚有待进一步证实，DMOAD药物之间联合使用的疗效评价也仍需要进一步探讨。