甲状腺切除术后抗甲状腺球蛋白抗体水平对术前甲状腺球蛋白阴性的分化型甲状腺癌患者预后的预测价值

陈 勇 徐 宙

(上海市宝山区中西医结合医院普外科，上海市 201900，电子邮箱：chenrc1204@hotmail.com)

甲状腺癌是内分泌系统发病率最高的恶性肿瘤，其中分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)约占90%[1]。DTC的预后相对较好，但部分患者仍可出现淋巴结及远处转移，导致肿瘤复发。甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)是甲状腺肿瘤发生、发展的特异性血清学标志物，常用于监控DTC术后131I治疗的效果及复发转移情况，但研究发现10%～25%的甲状腺癌患者体内存在抗甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)，其可造成Tg检测假阴性，无法准确反映病情[2-3]。因此，对Tg阴性的DTC患者，TgAb能否作为随访中的肿瘤替代标志物，目前尚未达成共识[4]。本研究探讨术前Tg阴性DTC患者术后TgAb水平对预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2014年1月至2016年12月我科收治住院的82例DTC患者的临床资料。入组标准：(1)均经影像、临床病理确诊为DTC，并成功实施甲状腺切除术后131I治疗，且随访资料完整；(2)术前Tg阴性且TgAb阳性，术前无远处转移病灶。排除合并严重感染、严重心肝肾等功能不全者。其中男37例，女45例，年龄24～71(49.13±4.72)岁；甲状腺乳头癌57例，滤泡状癌25例；淋巴结转移31例，无淋巴结转移51例。本研究符合《赫尔辛基宣言》，患者均知情同意参加本研究。根据术后1年TgAb水平的变化情况，将DTC患者分为转阴组(n=35)和未转阴组(n=47)。

1.2 方法

1.2.1 资料收集：收集所有患者的临床资料，包括年龄、性别、病理类型、临床分期、癌灶特点、肿瘤大小、淋巴结转移及包膜侵犯等。

1.2.2 Tg和TgAb测定：分别于术前、术后1年采集患者的空腹静脉血2 mL，常温下3 000 r/min离心10 min，分离血清，采用罗氏Modular E170全自动电化学发光免疫分析仪检测血清Tg和TgAb水平。参照2009年美国甲状腺协会制定的相关指南[5]，Tg<1 μg/L判定为阴性，TgAb<40 IU/mL判定为阴性。

1.3 随访 术后通过门诊复查、电话询问等方式跟踪随访1年(随访时间从手术之日起计算)，观察患者的复发情况。复发率=复发例数/总例数×100%。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计数以例数或百分比(%)表示，比较采用χ2检验，采用Logistic回归模型分析术后复发的影响因素。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 转阴组和未转阴组的临床病理特征比较 与转阴组比较，未转阴组男性、临床分期为Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴结转移及有侵犯包膜的比例更大(均P<0.05)，而两组的年龄、肿瘤大小、病理类型及癌灶特点比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 转阴组和未转阴组患者的临床病理特征比较[n(%)]

2.2 不同TgAb水平患者术后复发率比较 术后1年，TgAb转阴者35例(42.7%)，TgAb水平降低>50%者29例(35.4%)，TgAb水平降低≤50%者13例(15.8%)，TgAb水平升高者5例(6.1%)，上述不同TgAb水平患者的甲状腺癌复发率分别为5.7%(2/35)、6.9%(2/29)、23.1%(3/13)、60.0%(3/5)，差异有统计学意义(χ2=14.242，P=0.003)。其中TgAb水平升高者的复发率高于TgAb转阴者和TgAb水平降低>50%者(均P<0.05)。

2.3 影响DTC患者预后的因素分析 以术后1年复发与否作为因变量，以性别、年龄、肿瘤大小、病理类型、临床分期、侵犯包膜情况、病灶特点、淋巴转移情况和TgAb转阴情况作为自变量(赋值情况见表2)，采用Logistic回归模型对影响DTC患者预后的因素进行单因素和多因素分析。单因素分析结果显示，性别、临床分期、包膜侵犯、淋巴转移、TgAb转阴与DTC患者术后复发相关(均P<0.05)，见表3。将单因素分析中具有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析中，结果显示，临床分期高、淋巴转移是DTC患者术后复发的独立危险因素，而TgAb转阴则是独立保护因素(均P<0.05)，见表4。

表2 变量赋值情况

表3 影响DTC患者预后的单因素Logistic回归分析

表4 影响DTC患者预后的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

甲状腺根治性切除术联合术后131I治疗是DTC的常用治疗手段，术后随访期间定期检测Tg能够反映甲状腺全切术和碘消融治疗后疾病的进展状况，但无法避免TgAb对Tg检测结果的干扰。苏慧东等[6]对DTC患者术后随访时发现，当血清TgAb水平<6 U/mL、<50 U/mL、≥50 U/mL时，无法检测到Tg的患者分别占6%、35%、65%，说明即使低水平的TgAb也可使Tg检测呈假阴性。因此，当TgAb为阳性而Tg为阴性时，Tg作为肿瘤标志物的敏感性明显降低。美国甲状腺协会指南提出，高水平TgAb及其动态变化可用于监测甲状腺癌病情的进展[7]。目前，临床上多以TgAb联合Tg作为DTC复发转移的辅助检查指标，但其单独应用于Tg阴性DTC患者预后评价的研究仍较少。

TgAb作为针对Tg不同抗原决定簇的多克隆抗体，属于特异性甲状腺自身抗体，其在慢性淋巴细胞性甲状腺炎等甲状腺疾病中的表达水平升高[8-9]。随着癌灶的完全清除，抗原刺激停止，TgAb水平也将逐渐降低，最终实现转阴。研究显示，TgAb阳性患者清甲治疗后TgAb转阴时间尚不明确，其持续阳性主要与残余病灶组织或远处转移有关[10]。故术后一段时间TgAb水平可能仍呈阳性甚至升高，提示释放Tg的组织仍然存在，这对疗效及预后具有较好的评估价值。本研究结果显示，与转阴组比较，未转阴组男性、临床分期为Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴结转移及包膜侵犯者的比例更大(均P<0.05)。提示TgAb转阴与淋巴转移、临床分期及包膜侵犯之间，即肿瘤的恶性生物学行为密切相关，但TgAb转阴与否与性别的关系尚不十分清楚[11]。

近年来，关于TgAb对DTC患者预后的影响一直存在争议。Huang等[12]研究显示，术前TgAb阳性对DTC预后具有保护作用，TgAb阳性者术后复发率低。但更多的研究持相反观点，Durante等[13]研究发现，行甲状腺切除术治疗的DTC患者中，术后1年内血清TgAb阳性者较阴性者的复发或转移风险更大，TgAb阴性患者的长期预后更乐观。通常认为，术后半年至1年，TgAb水平较术前下降超过50%者预后较理想，无上升者半年至1年存活率可达80%，而上升者存活率不足50%[14]。本研究结果显示，术后1年TgAb水平升高者的复发率均高于TgAb转阴者和TgAb水平降低>50%者(均P<0.05)。由此可见，术后TgAb水平的升高可能与DTC患者的不良预后相关。多因素分析结果显示，临床分期、淋巴转移是DTC患者术后复发的独立危险因素，而TgAb转阴则是DTC患者术后复发的保护因素(均P<0.05)，进一步证实术后早期TgAb水平变化可作为甲状腺切除术后Tg阴性而TgAb阳性的DTC患者发生复发和转移的监测指标，且TgAb水平越高，发生复发和转移的可能性越大[15-16]。

综上所述，甲状腺切除术后TgAb水平的变化趋势有助于预测术前Tg阴性DTC患者的复发风险，TgAb转阴者可表现出更好的预后。但由于本研究样本量较少，随访观察时间较短，故此结论有待更大样本、更长周期的研究进一步证实。