高频振荡通气联合猪肺磷脂治疗新生儿重症胎粪吸入综合征合并肺出血的临床效果

王兆康

(广西南宁市第八人民医院新生儿科，南宁市 530001，电子邮箱：tuobaiji5@163.com)

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年1月至2018年1月于我院就诊的68例重症MAS合并肺出血新生儿。纳入标准：(1)临床表现、实验室指标、影像学检查等综合诊断符合《实用儿科学》[3]中有关新生儿重症MAS诊断标准，以及《新生儿肺出血诊断与治疗方案》[4]中有关肺出血的诊断标准；(2)患儿处于急性发作期，发作时间<24 h；(3)胎龄≥37周；(4)日龄≤2 d。排除标准：(1)合并产伤，或人工吸痰时引起肺部损伤者；(2)合并先天性心脏病或先天性膈疝者；(3)存在严重的肝、肾功能损害者；(4)Apgar评分≤3分者；(5)对本研究涉及药物过敏者。按照随机数表法分为对照组和观察组各34例，两组患儿基线资料间差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究方案经我院伦理学委员会审核，并与患儿家属签订知情同意书。

表1 两组患儿基线资料对比

1.2 治疗方法

1.2.1 常规基础治疗：两组患儿均给予气管插管后吸除胎粪，并给予氧疗、抗休克、抗感染、镇静、纠正水电解质酸碱平衡紊乱等对症治疗。

1.2.2 对照组：在常规治疗的基础上，使用北京普朗技术有限公司NLF-200A型呼吸机进行HFOV，采用经口气管插管，吸氧浓度为60%～80%，平均气道压(mean airway pressure,MAP)为15～30 cmH2O，吸气时间为33%，呼吸频率为8～12 Hz，振幅为3～6级，以能看到胸廓明显振动为宜，并根据患儿血气分析结果对相关参数进行调整；持续观察患儿血气结果，当吸氧浓度≤40%，MAP≤8 cmH2O，血气分析结果正常，且气管内吸引未见血性痰，临床症状改善，则可过渡到同步间歇指令通气，撤机后给予经鼻塞持续正压通气，再改为面罩给氧。

1.2.3 观察组：在对照组治疗的基础上，给予猪肺磷脂(意大利凯西制药公司，注册证号H20030598，规格3 mL：240 mg)治疗，首次剂量为200 mg/kg，行HFOV 2～4 h后，于气管内注入，6 h后若吸氧浓度>50%，MAP>12 cmH2O，血氧饱和度为85%左右，且气管内仍可吸出血性痰液，则重复应用猪肺磷脂，剂量为100 mg/kg。注入猪肺磷脂前先吸净气道内血性分泌物，注入后气囊快速加压通气1 min，随后接上呼吸机，继续行HFOV治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 血气指标：分别于上机前及上机后6 h、24 h、48 h抽取两组患儿1.5 mL动脉血，迅速送检，采用梅州康立高科技有限公司BG-800A型血气分析仪测定PaO2及PaCO2值，计算PaO2/吸氧浓度分数比值(P/F值)、氧合指数，其中氧合指数=吸氧浓度×MAP×100/PaO2。

1.3.2 治疗情况：记录两组患儿呼吸机治疗持续时间，肺出血停止所需时间，住院时间和氧疗持续时间。其中，参考文献[5]评估肺出血停止所需时间，治疗过程中每6 h对患儿进行气管内吸引，连续两次未吸出血性分泌物，血气指标正常，胸片示两肺透光度增强，即肺出血已经停止，记录肺出血停止所需时间。

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1.3.3 并发症发生情况：(1)气漏综合征，新生儿在自主呼吸或机械通气时，突然出现呼吸困难，呼吸暂停，心动过缓，肺部听诊一侧呼吸音减低，行胸部X线及超声检查可辅助诊断[6]；(2)新生儿颅内出血(neonatal intracranial hemorrhage,NICH)，新生儿出现嗜睡，昏迷，呼吸减慢或暂停，惊厥，瞳孔对光反应迟钝，肌张力降低或消失，行头颅B超及头颅CT可辅助确诊[7]；(3)呼吸机相关肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)，使用呼吸机48 h后出现体温高于38℃，呼吸道有脓性分泌物，肺部可闻及啰音，外周血白细胞升高，X线提示肺部有浸润性阴影[8]；(4)新生儿持续性肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of newborn,PPHN)，新生儿在出生12 h内出现发绀，气急，呼吸困难，吸氧无法缓解的低氧血症，超声心动图可辅助确诊[9]；(5)支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)，因呼吸困难，低氧，高碳酸血症接受氧疗时间大于28 d，胸部X线可辅助诊断[10]。

1.3.4 肺出血的疗效评价：参照文献[11]评估肺出血的疗效。治愈指皮肤苍白，嘴唇发绀，呼吸困难，口鼻血性分泌物等症状完全消失，血气指标恢复正常，胸部X线检查提示肺部未见异常；显效指皮肤苍白，嘴唇发绀，呼吸困难，口鼻血性分泌物等症状明显改善或其中某项症状消失，血气指标基本恢复正常，胸部X线检查提示肺部恢复明显；有效指皮肤苍白，嘴唇发绀，呼吸困难，口鼻血性分泌物等症状有所好转，各血气指标有一定好转，胸部X线检查提示肺部恢复较好；无效指皮肤苍白，嘴唇发绀，呼吸困难，口鼻血性分泌物等症状无缓解，甚至加重，各血气指标未见改变或异常加重，胸部X线检查提示肺部斑片状阴影无改善或加重。总有效率=(治愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.3.5 生存情况：随访至治疗后30 d，记录患儿的生存情况，终点事件为全因死亡。

1.4 统计学分析 采用SPSS 25.0软件和GraphPad Prism 7.0软件进行数据处理。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验，重复测量资料的比较采用重复测量方差分析；计数资料采用例(百分率)表示，组间比较采用χ2检验；应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后两组患儿血气分析结果的对比 两组的PaO2、PaCO2、氧合指数以及P/F值比较，差异有统计学意义(F组间=567.912、335.743、151.543、476.246，均P组间<0.001)，其中，治疗后观察组PaO2和P/F值均高于对照组，PaCO2和氧合指数均低于对照组(均P<0.05)；PaO2及P/F值随时间的延长而升高(F时间=37.347、10.712，均P时间<0.001)，而PaCO2及氧合指数均有随时间的延长而降低(F时间=16.562、67.384，均P时间<0.001)；PaO2分组与时间无交互效应(F交互=2.542，P交互=0.057)，PaCO2、氧合指数以及P/F值分组与时间均有交互效应(F交互=5.554、4.412、18.895，P交互=0.001、0.005、<0.001)。见表2。

表2 两组患儿治疗前后血气分析结果的对比(x±s)

组别n氧合指数治疗前治疗后6 h治疗后24 h治疗后48 hP/F值(mmHg)治疗前治疗后6 h治疗后24 h治疗后48 h观察组3415.13±4.348.16±3.266.53±1.133.46±0.90124.11±27.06192.15±18.08260.21±28.11303.31±25.13对照组3414.12±4.269.72±2.308.32±2.245.63±2.13133.12±28.05170.13±28.02204.18±25.05270.25±24.08

2.2 两组患儿治疗情况对比 观察组患儿呼吸机治疗持续时间、肺出血停止所需时间、住院时间和氧疗持续时间均短于对照组(均P<0.05)，见表3。

表3 两组患儿治疗情况的对比(x±s)

2.3 两组并发症发生情况对比 治疗后，观察组患儿并发症总发生率为11.76%，低于对照组的32.35%(χ2=4.191,P=0.041)，见表4。

表4 两组患儿治疗后并发症发生情况对比[n(%)]

2.4 两组肺出血疗效对比 观察组的总有效率为91.18%，高于对照组的70.59%(χ2=4.660,P=0.031)，见表5。

表5 两组肺出血疗效的对比[n(%)]

2.5 两组患儿总生存情况 观察组和对照组患儿治疗后30 d的总生存率分别为88.24%和70.58%，观察组患儿的生存率高于对照组[HR=0.305,P=0.029，95%CI:(0.114，0.813)]，见图1。

图1 两组患儿的总生存情况

3 讨 论

重症MAS患儿由于吸入大量胎粪而出现不均匀的气道阻塞，同时胎粪中的胆盐及溶蛋白酶对PS有灭活作用[12]，进一步降低了肺组织顺应性，使肺泡塌陷，引起通换气功能障碍，使其处于持续缺氧的状态。研究表明，MAS发生后血管内皮细胞易受到氧自由基破坏，导致肺毛细血管壁损伤以及通透性增加，引起肺出血，进一步抑制患儿的通换气水平[13]。因此，重症MAS合并肺出血时治疗难度增加。

HFOV是通过高频率的活塞泵将少量气体快速送入和抽出气道，由于其潮气量小，通气频率高[14]，可以有效提高肺通气量，使塌陷的肺泡复张，并避免肺泡过度膨胀而损伤，同时，其快速排放气体可促进呼吸道纤毛摆动，有助于支气管及肺泡内胎粪及血性分泌物的排出，从而改善患儿肺泡通换气功能[15-16]。猪肺磷脂为一种天然提取物，具有PS的功效，其可以有效降低肺组织顺应性，使萎缩的肺泡复张，改善肺泡组织换气功能，同时可以降低肺泡表面张力，减少呼吸做功，有利于通气功能的改善或恢复[17]。

重症MAS合并肺出血的主要临床表现为呼吸困难，主要的治疗目的是纠正患儿肺部通换气功能，而血气分析可以有效反映患儿的通换气功能。本研究结果显示，随着治疗时间的延长，两组的PaO2和P/F值升高，PaCO2和氧合指数降低，且治疗后观察组PaO2和P/F值均高于对照组，PaCO2和氧合指数低于对照组(均P<0.05)，提示两组患儿肺部通换气功能均得到改善，而HFOV联合猪肺磷脂治疗时效果更佳。MAS患儿的小气道极易被大的胎粪颗粒完全堵塞而导致肺不张，也易被小而黏稠的胎粪颗粒堵塞形成“活瓣”样通气导致肺气肿，引起不均匀气道堵塞[18-19]，此外由于肺出血时肺间质充血，进一步影响患儿气体交换。而HFOV可以通过高频小潮气量排气，在尽量不损伤肺泡的前提下，排出气道内胎粪颗粒，改善肺组织通换气功能。同时，胎粪中的胆盐可导致PS失活，肺出血时肺泡间质内渗出液中的大分子蛋白也可直接抑制PS活性[20]，而且新生儿本身PS未发育完善，进一步加重了肺泡的塌陷萎缩。使用猪肺磷脂可以有效降低肺顺应性及肺氧合障碍程度，减少呼吸做功，从而改善肺组织通气功能；PS还可以改善炎性反应，抑制胎粪颗粒中细菌滋生引起的炎性反应，进一步改善肺组织的通换气功能[21]。因此，观察组患儿肺部通换气功能改善程度优于对照组。

临床治疗情况方面，观察组患儿呼吸机治疗持续时间、肺出血停止所需时间、住院时间和氧疗持续时间均低于对照组(均P<0.05)。HFOV可以有效疏通肺组织内胎粪颗粒以及血性分泌物，使鼻塞的小气道和肺泡开发，并有利于猪肺磷脂快速均匀地覆盖在肺泡壁表面[22]，因此其对通换气功能的改善更显著，从而有效缩短呼吸机治疗持续时间。肺出血的形成主要与缺氧状态下氧自由基的持续形成以及其损伤毛细血管内皮细胞、破坏肺毛细血管壁有关，通气功能的恢复可有效改善肺组织的缺氧状态，避免新的氧自由基形成；同时HFOV持续正压通气消除了肺血管壁的跨壁压，起到压迫止血的作用，且PS具有抑制肺泡毛细血管液体渗出的功效。因此，观察组肺出血停止所需时间更短，从而缩短了氧疗时间。PS通过改善患儿肺功能，可以有效提高患儿免疫力，并可抑制炎性反应，从而有效降低肺部感染的发生率，因此观察组患儿治疗后恢复更快，住院时间更短。

新生儿肺部娇嫩，机械通气极易损伤肺组织，产生一系列并发症，有研究表明，并发症发生率随通气时间延长而上升[23]。本研究结果显示，观察组患儿治疗后并发症发生率低于对照组(P<0.05)。HFOV结合猪肺磷脂治疗MAS合并肺出血患儿，有效降低呼吸机治疗时间，恢复肺组织的顺应性，因此可降低呼吸机性肺损伤、气漏综合征以及PPHN的发生率；同时PS可以降低炎性反应，有效降低了VAP的发生率。因此观察组患儿治疗总有效率更高。

此外，本研究两组患儿30 d的生存率均高于70%，这提示随着重症MAS合并肺出血的治疗研究和临床医疗装备的发展，患儿的生存率较高。林新祝等[24]对78例MAS合并肺出血的患儿进行治疗后，其总生存率可达到78%左右，与本研究结果相似。本研究中观察组的生存率高于对照组(P<0.05)，这可能与猪肺磷脂改善肺部通气以及抑制炎症因子反应的功效有关。因此，在HFOV的基础上，联合猪肺磷脂可以有效改善患儿预后。

在使用猪肺磷脂后，由于肺泡组织顺应性的恢复以及表面张力的降低，此时要注意调整呼吸机的参数，降低呼吸机呼气末正压，避免造成患儿肺组织的损伤。如果治疗中遇到持续性严重低氧血症，不要一味地增加呼吸机通气量，要警惕是否有PPHN的发生，及时给予正确的治疗。

综上所述，与单纯HFOV治疗比较，联合猪肺磷脂治疗新生儿重症MAS合并肺出血，可更好地改善患儿的通气及氧合功能，获得更好的临床疗效及预后，并可缩短治疗时间，且安全性较高。