滋肾清肝化淤方联合阿司匹林治疗子痫前期疗效及安全性研究*

贾 锐，李建武，刘丽霞，崔红英

河南省鹤壁市人民医院(鹤壁 458030)

子痫前期是妊娠期特有的并发症，好发于妊娠20周后，发病率约5%～7%[1]，表现为高血压、蛋白尿、水肿、胎盘早剥、凝血功能及肝肾功能异常及血小板减少等[2]，严重者可致多功能器官损伤，甚至死亡，严重威胁孕妇及胎儿生命[3]，其防治是产科研究的重点。目前临床常用治疗方案有降压、抗凝、利尿等。有研究显示处于子痫前期的患者，常易损伤血管内皮、激活血小板、缺乏抗凝因子、形成血栓状态[4]。在20世纪80年代有应用阿司匹林防治子痫前期的案例。除常规的西药抗凝控制以外，仍有部分子痫前期患者疗效控制欠佳。中医认为本病属“子晕”、“子痫”、“子满”，中药治疗子痫前期具有悠久的历史，经验及理论基础丰富，疗效显著，越来越受到研究学者的关注。庞桂珍[5]研究认为中药羚角钩藤汤可有效缓解子痫孕妇的临床症状，改善母婴结局。吴艳芳等[6]证实采用葛根汤对于治疗子痫前期患者疗效显著，可抑制应激反映。但对于中药联合阿司匹林治疗本病相关临床报道较少，本研究主要探讨滋肾清肝化淤方联合阿司匹林对预防子痫前期效果及安全性的影响，为临床用药提供参考。

资料与方法

1 一般资料 选择2017年1月至2018年12月我院住院部收治的80例子痫前期患者作为本次研究的对象，采用随机数字表法分为40例。对照组：年龄23～38岁，平均年龄(29.15±6.35)岁；孕次平均(2.42±1.21)次，产次(0.52±0.48)次；基础BMI(23.68±4.09)kg/m2，初诊Hb(120.82±14.21)g/L；孕周平均(32.41±2.32)周；收缩压平均(149.38±6.27)mmHg；舒张压平均(105.62±8.36)mmHg。观察组：年龄22～40岁，平均年龄(30.04±5.28)岁；孕次平均(2.39±1.07)次，产次(0.53±0.51)次；基础BMI(23.71±4.23)kg/m2；初诊Hb(121.13±13.27)g/L，孕周平均(32.38±2.47)周,收缩压平均(150.32±6.14)mmHg；舒张压平均(104.68±7.32)mmHg。两组子痫前期患者一般资料无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》的相关要求，患者及家属掌握方案，并签署同意书。

西医诊断标准参考文献： 轻度子痫前期：孕20周后发生血压≥140/90 mmHg；尿蛋白(+)；重度子痫前期：血压≥160/100 mmHg；尿蛋白(++)。中医参考《中医妇科学》标准：主症头晕、耳鸣、腰膝酸软、五心烦热、失眠多梦、舌暗红、脉滑数。纳入标准：符合西医及中医辨证标准；资料完整；神志清楚，自愿配合治疗观察，知情并同意，具有良好依从性。排除标准：伴有严重精神及听力障碍；合并严重心、肝、肾等脏器功能疾病；孕期抗凝治疗；曾有肾脏疾病；对本品过敏；有出血倾向者；肝肾功能异常、感染性疾病者。

2 治疗方法

2.1 对照组：患者均在我院完善各项基本检查、需排除相关用药禁忌，在用药期间若发生子痫前期症状，及时予对症处理，主要包括:患者注意休息，保证足够睡眠，在病情必要时，可在睡前进行口服地西泮。降压:可予口服硝苯地平、拜新同，对于血压控制欠佳者可予静脉给药治疗；解痉:硫酸镁预防控制子痫发作。在此基础上，对照组予口服阿司匹林(国药准字 H13024127)75 mg/d，直到分娩。

2.2 观察组：在对照组基础上增加滋肾清肝化淤方口服，方药如下：当归、熟地黄、紫河车、山萸肉各20 g，续断30 g，山药、女贞子、旱莲草各15 g，黄芩3 g，白术10 g，甘草6 g，水煎，温服，日1剂，分3次服用，每次100 ml。若出现食欲不振、倦怠、乏力、面色萎黄、畏寒怕冷、手足欠温、大便稀溏，为脾阳气虚，可加黄芪、菟丝子各15 g、粳米10 g；若胸闷嗳气，心烦易怒，口干口苦，易怒，为气机郁结，可加沉香、木香、厚朴、莱菔子各15 g；若腹部胀满不舒、面色晦暗、舌紫暗，脉涩，为瘀血阻滞，可加桃仁10 g，赤芍、当归各8 g；若体形肥胖，痰多，易倦，身重，喜肥甘，舌胖大，舌白腻，为痰湿内阻，可加陈皮、枳实、半夏、竹茹、茯苓各10 g；若脘闷腹满，便溏稀，尿赤，脉濡数，为湿热内阻，可加藿香、栀子、猪苓各10 g，两组患者均用药至分娩。

3 疗效评价标准 比较两组24h尿蛋白及凝血功能指标、新生儿体重、延长孕周时间以及产后出血量、并发症。尿蛋白：记录用药前后尿蛋白定性，用高尔宝尿液干化学分析试剂检查；尿蛋白定性阳性程度以评分记；24h尿蛋白定量用联苯二酚红-钼酸结合法。活化部分凝血活酶时间(APTT)检测：采用手工测定法，水浴箱温度 37℃±1℃，试剂预温20 min，侍测血浆预温10 min，APTT试剂加待测血浆混合后，计时至接触活化时间终点，并加预温37℃的CaCl2液，混匀，计时至血浆凝固，后停表，记录凝固时间。纤维蛋白原检测：采用vonclauss 法，按日本Sysmex 全自动血凝仪CA-550操作；并发症：主要包括胎儿窘迫、羊水过少、肝肾功能异常、胸腹水、血小板减少等。

结 果

1 两组患者的尿蛋白定性及24h尿蛋白定量结果比较 两组患者治疗前后尿蛋白定性及24h尿蛋白定量的组内比较，差异均具有统计学差异 (P<0.05)；且治疗后观察组二项指标均统计学优于对照组，组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组尿蛋白定性及24h尿蛋白定量比较(mg/24h)

2 两组APTT指标比较 治疗前两组患者APTT、纤维蛋白原水平无显著差异；治疗后两组APTT、纤维蛋白原指标有改善，观察组APTT(29.73±3.16)s较对照组(25.02±4.35)s显著增加(P<0.05)。观察组纤维蛋白原(2.74±0.18)g/L较对照组(3.42±0.36)g/L显著降低(P<0.05)。见表2。

3 两组新生儿体重、延长孕周及产后出血量比较 观察组新生儿体重显著重于对照组(P<0.05)；观察组较对照组显著延长孕周(P<0.05),两组产后出血量无统计学差异(P>0.05)。见表3。

表2 两组APTT、纤维蛋白原指标比较

4 两组分娩方式及围生儿结局比较 两组分娩方式及新生儿结局，组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

5 两组并发症发生率的比较 观察组总并发症发生率20%显著低于对照组35%(P<0.05)，见表5。

表3 两组新生儿体重、延长孕周及产后出血量比较

表4 两组分娩方式及围生儿结局比较[例(%)]

表5 两组并发症发生率的比较[例(%)]

讨 论

子痫前期是原因不明的妊娠期特有的多系统紊乱疾患[7]。其发病机制是全身小动脉痉挛，微循环障碍，血液高凝，器官缺血缺氧[8]。针对子痫前期西医药物治疗，在一定程度缓解症状，但未重视血栓形成及细胞受损，对子痫前期的治疗仍存在争议，有效性及安全性仍是争议热点[9]。

血液高凝是子痫前期主要症状，可能由血脂代谢紊乱，血管痉挛，细胞受损，凝血功能增强[10]；APTT、纤维蛋白原是体现凝血功能的主要指标[11]。阿司匹林是应用最广泛的抗炎解热镇痛药，可抑制血小板，改善高凝状态，预防血栓[12]。祖国医学认为，本病主要是由于孕妇肝肾不足，阴血下，精血愈亏，情志内伤化火，导致肝阴暴虚，筋脉失养，即患者肝肾阴虚，肝火亦旺，化风炼痰，发生子痫。有研究显示,孕龄增加，血液运行减慢,易高凝或瘀滞[13],属中医血瘀,因瘀致虚，或损肾络，可发生水肿、蛋白尿，《金匮要略》记载“经水前断，后病水，名曰血分”[14]。治疗以滋肾清肝，活血化瘀为主要原则，认为邪去则正安，邪不去则病难愈。基于此，本次研究采用滋肾清肝化淤方联合阿司匹林观察对子痫前期的影响。

滋肾清肝化淤方口服，方药如下：当归、熟地黄、紫河车、续断、山萸肉、山药、女贞子、旱莲草、黄芩、白术、甘草。方中以当归、熟地黄、紫河车为君，共奏补肝肾活血之功；山茱萸、山药养血益精；杜仲、续断补肾气以固命门为臣，膝强腰膝；黄芩清热安胎；白术健脾利湿；丹参活血祛瘀为佐；甘草调和诸药为使。全方补肾益精养血活血,以补肝肾为主；血为辅充分体现虚者治其本，寓补于通的原则；进而达到标本同治的效果现代药理研究发现，熟地黄具有显著的抗炎抗真菌及增加免疫的作用；山药含有多种营养素，能强健机体，滋肾益精；杜仲能加强人体细胞物质代谢；当归既补血；又行血为血中之气药亦为血中之圣药；山茱萸有利尿；强精通经之效；紫河车含雌激素助孕酮等；能促进乳腺、子宫、阴道的发育；以女贞子、旱莲草凉血活血，补益肾阴使津液生化有源二药相配，调和阴阳，相须为用，补肝肾养阴血而不滋腻，为平补肝肾之剂；甘草益气健脾，调和诸药为使药，全方补肾清肝化瘀，止血不留瘀，清热不伤阴，标本兼顾。代药理研究表明补肾中药炒川断可增强应激小鼠脾淋巴细胞的增殖功能，增强IL-2的活性、提高IL-ZR阳性细胞数，可调整应激小鼠脾淋巴细胞的增殖功能，缓解应激对机体的不利反应，具有免疫增强作用，此外川断有弱的对抗前列腺素收缩子宫的作用，可使子宫重量增加。女贞子、旱莲草所含鞣质有加速血液凝固的作用；甘草有缓解胃肠平滑肌痉挛、镇痛、抗菌、抗炎、抗过敏作用；并有类似肾上腺皮质激素样作用，为植物雌激素受体调节剂，当体内雌激素水平较高时发挥抗雌激素活性，而体内雌激素水平较低时，具有拟雌激素作用，其双向调节作用，避免了单纯雌激素类药物导致的内分泌失衡[15]。

本结果显示，两组治疗前后尿蛋白定性及24小时尿蛋白定量比较均有显著差异；且治疗后观察组两项指标均显著优于对照组；治疗后两组APTT、纤维蛋白原指标有改善，观察组APTT较对照组显著增加，观察组纤维蛋白原较对照组显著降低，说明滋肾清肝化淤方联合阿司匹林能有效改善子痫前期凝血功能，降低高凝。血液流动不畅，患者有效血容量降低，胎盘血供减少，营养受阻，影响胎儿发育。滋肾清肝化淤方联合阿司匹林有效防止纤维蛋白沉积，保持血管壁光滑，血液正常灌注，胎儿生长；观察组新生儿体重显著重于对照组；观察组较对照组显著延长孕周；观察组总并发症发生率20%显著低于对照组35%。说明滋肾清肝化淤方联合阿司匹林效果显著优于阿司匹林单独治疗子痫前期患者的胎盘血供。有学者发现：子痫前期孕妇服用中药联合阿司匹林，与安慰剂相比，显著减少发生子痫[16-17]。另有研究显示，使用中药联合阿司匹林不但可降低妊娠高血压、子痫发病、胎儿发育受限等风险，还可提高出生儿体质量[18]。

综上所述，滋肾清肝化淤方联合阿司匹林可有效预防子痫发生，降低子痫前期孕妇的血液高凝状态，延长孕周、改善妊娠结局，且并发症少，安全性较好。