银屑病与HLA-DQ基因关联性的Meta分析

陈菁菁，杨 帆，张 艳，范 星

银屑病是一种常见的慢性炎症性自身免疫性疾病，以皮肤的厚层鳞屑性斑块为特征。全世界范围内的发病率约为2%。其发病原因十分复杂，受遗传和环境因素影响。1972年Russell et al[1]首次报道了银屑病的发病与HLA基因相关，经典的HLA可以分为Ⅰ类基因(主要包含A、B和C等基因)和Ⅱ类基因(主要包含DM、DO、DP、DQ和DR等基因)，随后的研究发现，这两类HLA基因中均包含与银屑病发病存在关联的基因。然而，关于HLA基因与银屑病之间的关联性定量分析的研究，除了HLA-A、HLA-B和HLA-C*06以外，很少有文章是对于银屑病与HLA-DQ基因之间的分析。因此，为了明确银屑病与HLA-DQ基因之间的关联，并进一步了解不同种族、不同临床类型和发病年龄的关联，现对银屑病与HLA-DQ基因进行Meta分析。

1 材料与方法

1.1 文献检索系统检索PubMed(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)和ISI (http://apps.webofknowledge.com)1972年1月1日～2018年7月1日期间收录的有关银屑病与HLA Ⅱ类基因关联性研究的相关SCI文献。以‘psoriasis’ and “human leukocyte antigen” or “HLA” or “HL-A”为主题词检索。筛选过程是由两名调查人员在相同的标准下进行的(图1)。对于有争议的文章，由第三名调查人员进行抉择以决定是否将这些文章包括在内。所选研究的基本信息包括第一作者、发表年份、研究人群特征、人数、测试方法、HLA-DQ频率等。

1.2 文献筛选纳入标准为：① 为病例对照研究；② 完整的原始数据文献；③存在银屑病与HLA-DQ类基因之间的关联研究；④ 研究方法为血清学检测和PCR检测；⑤ 文献为SCI论文。排除标准：① 综述；② 再版文献或者数据重复；③ 缺乏完整的数据；④ 摘要。

1.3 文献质量评估本文的文献质量评估方法采用Chalmers et al[2]的质量评估标准，本文所包含的16篇文献[3-18]质量评估结果为：1篇文献缺乏明确的银屑病临床诊断[10]；6篇对照组的选择可能不具有代表性[3-8,12,14]；6篇没有明确写出比较的性别、发病年龄或家族史信息[4-8,13]。综上所述，共有12篇文献的总分≥6分，为高质量文献，4篇文献的总分<6分，为低质量文献。

1.4 数据分析部分HLA-DQ基因为银屑病的风险基因，部分为保护性基因，采用χ2检验的方法比较病例组和对照组中与银屑病存在关联的风险和保护性HLA-DQ基因频率(α=0.05)。采用Q统计量检验和I2值统计量检验来检验异质性。对于Q统计量检验，P值>0.1为无异质性，P值<0.1则有异质性。对于I2检验，只要I2不大于50%，异质性都可以接受。采用漏斗图和Cochrane偏倚风险图来评估偏倚。采用Review Manager 5.3(http://ims.cochrane.org/revman)软件对银屑病与HLA Ⅱ类基因进行Meta分析，并且，根据异质性是否存在，选择RE(random-effects)或FE(fixed-effects)模型进行统计学分析。对于统计学分析的χ2检验结果，将P<0.05记为与银屑病存在关联。根据OR值，将OR≥1.2的HLA基因记为与银屑病存在关联的风险基因，将0.8

2 结果

2.1 文献筛选结果文献的筛选结果见图1。通过对3 106篇文献的摘要和全文的阅读，最终纳入本研究的SCI文献共16篇。样本总量为6 075例(其中病例组2 944例)。这些银屑病患者的临床分型分为未分类的银屑病、寻常型银屑病、关节病型银屑病和单纯皮肤型银屑病四类。并且，在这16篇文献中，报道了51个HLA-DQ基因与银屑病存在关联。

图1 文献筛选流程

2.2 银屑病存在关联的HLA-DQ基因经过分析，得到了23个与银屑病存在关联的HLA-DQ基因，28个与银屑病不存在关联，其中，11个HLA-DQ基因为银屑病的风险基因，12个HLA-DQ基因为银屑病的保护性基因(表1)，并且，有7个基因(HLA-DQB1*0504，-DQB1*0402，-DQA1*0301，-DQA1*0103，-DQB1*0501，-DQB1*0502和-DQB1*03032)与此前的文献报道存在不一致性。

在11个风险基因中，HLA-DQw3、-DQB1*03032、-DQA1*02和-DQ8与银屑病存在强关联，HLA-DQB1*0303、-DQB1*0201、-DQB1*0502、-DQB1*02、-DQA1*0104和-DQA1*0201与银屑病存在中等强度关联，HLA-DQB1*0501与银屑病存在弱关联。在12个保护基因中，HLA-DQB1*0504、-DQA1*01和-DQB1*0402与银屑病存在强关联，HLA-DQA1*03、-DQA1*0102、-DQA1*0501、-DQA1*0301和-DQB1*06与银屑病存在中等强度关联，HLA-DQA1*0103、-DQB1*03、-DQB1*0602和-DQB1*0301与银屑病存在弱关联。

表1 与银屑病存在关联的HLA-DQ关联基因

X：黄种人；C：白种人；灰色标注部分是表现为银屑病的保护性HLA基因

2.3 种族银屑病患者的种族不同，与银屑病发病相关的HLA-DQ基因也会存在差异，分析得到23个与银屑病存在关联的基因中(表1)，在11个风险基因中，HLA-DQB1*0501、-DQB1*0303、-DQB1*0201、-DQB1*02和-DQA1*0201为两族共同的风险基因，HLA-DQB1*0502、-DQw3、-DQB1*03032和-DQ8为白种人的风险基因，HLA-DQA1*0104和-DQA1*02为黄种人的风险基因。在12个保护性基因中，HLA-DQB1*0504、-DQA1*0501、-DQB1*06、-DQA1*0103、-DQB1*03和-DQB1*0301为两族共同的保护性基因，HLA-DQA1*0102和-DQB1*0602为白种人的保护性基因，HLA-DQA1*01、-DQB1*0402、-DQA1*03和-DQA1*0301为黄种人的保护性基因。

2.4 临床类型临床上，银屑病可分为寻常型银屑病、关节病型银屑病、脓疱型银屑病和红皮病型银屑病、点滴型银屑病等，并且，根据临床分型的不同，与其存在关联的HLA-DQ基因也不同。

对于未明确分型的银屑病，HLA-DQA1*01、-DQA1*03、-DQB1*03、-DQB1*06为黄种人的保护性基因，HLA-DQA1*02、-DQB1*02为黄种人的风险基因，HLA-DQA1*0201、-DQB1*0303和-DQw3则为白种人的风险基因。

对于寻常型银屑病，HLA-DQA1*0103、-DQA1*0501和DQB1*0301为两族共同的保护性基因，HLA-DQA1*0201、-DQB1*0201和- DQB1*0303为两族共同的风险基因，HLA-DQA1*0104为黄种人的风险基因，HLA-DQ8、-DQB1*02和-DQB1*03032为白种人的风险基因。HLA-DQB1*06为白种人的保护性基因。

对于关节病型银屑病，HLA-DQB1*0301、-DQB1*06和-DQB1*0602为白种人的保护性基因，HLA-DQB1*0303、-DQB1*0501、-DQB1*0502为白种人的风险基因。

对于单纯皮肤银屑病，仅发现HLA-DQB1*0303为白种人的风险基因。

2.5 发病年龄、性别和家族史有研究表明，银屑病的易感基因的分布与银屑病的发病年龄、性别和家族史均存在关联。对于未明确分型的银屑病，HLA-DQA1*02为30岁以下黄种人男性患者的风险基因，HLA-DQB1*02为30岁以下黄种人患者的风险基因，然而，与同年龄段女性患者比较，则又为男性患者的保护性基因，HLA-DQA1*0201和-DQB1*0303 为30岁以下白种人患者的风险基因。对于寻常型银屑病，HLA-DQA1*0102为30岁以下白种人患者的保护性基因，HLA-DQA1*0104为40岁以下的黄种人患者的风险基因，HLA-DQB1*0303为30岁以下白种人患者的风险基，HLA-DQB1*0301为40岁以上黄种人患者的保护性基因，而HLA-DQB1*0501则为其保护性基因，HLA-DQA1*0201和HLA-DQB1*0201为30岁以下白种人和40岁以下黄种人患者的风险基因，此外，HLA-DQA1*0301为具有家族史的黄种人患者的保护性基因，HLA-DQB1*0402则为无家族史的黄种人患者的保护性基因。

2.6 敏感性分析对于本次Meta分析，采用亚组分析和排除法来处理异质性，从而降低敏感度，使得到的结果更加的稳定。以I2≤50%，且P≥0.1为存在的异质性在可以接受的范围内。经过分析，HLA-DQB1*03、-DQB1*0301、-DQB1*0303和-DQB1*0602存在明显的异质性，因此，采用亚组分析(即分为黄种人和白种人两组)和排除个别文献的方法来降低敏感度(表2)。

3 讨论

银屑病是一种慢性自身免疫性疾病，发病原因非常复杂，至今仍不十分清楚，其发病主要受遗传因素和环境因素影响。一系列对银屑病的遗传方面的研究表明，HLA类基因在银屑病的发病过程中作为风险基因或保护性基因在其发病中起到重要作用。经过分析，笔者得到了11个HLA-DQ基因为银屑病的风险基因，12个HLA -DQ基因为银屑病的保护性基因，且其中有7个基因(HLA-DQA1*0103、-DQA1*0301、-DQB1*03032、-DQB1*0402、-DQB1*0501、-DQB1*0502和-DQB1*0504)与此前的文献[5-8，13-15]报道存在不一致性，其他的基因则与此前的文献[5-8，10-12，14-18]报道相一致。

表2 存在异质性基因的敏感度分析

X：黄种人；C：白种人

样本量的大小对于能否发现银屑病的关联基因也存在着重要影响。HLA-DQA1*0103在中国人群[18]和芬兰人群[8]中均表现为与寻常型银屑病不存在关联，HLA-DQB1*0501在黄种人[13，18]和白种人[6-8]中均未表现出与银屑病存在关联，HLA-DQB1*0504在中国[18]、芬兰[8]和欧洲人群[6]中均未表现出与银屑病存在关联，然而，将所有人群的病例组和对照组合并后，则分别表现为银屑病患者的保护性基因(P=0.69，I2=0%；P=0.03)、风险基因(P=0.52，I2= 0%；P=5×10-4)和保护性基因(P=0.88，I2=0%；P=0.04)。

此外，由于人群种族、临床类型和纳入标准的不同，银屑病的关联基因也会存在差异。HLA-DQB1*0502在黄种人[13 ,18]和白种人[6-8]中均未表现出与银屑病存在关联，由于种族和临床类型的不同，与银屑病存在关联的基因也不相同，将所有的关节病型银屑病合并后，则表现为关节病型银屑病的风险基因(P = 0.95，I2= 0%；P=0.003)。并且，可能是由于纳入的标准改变，HLA-DQA1*0301和-DQB1*0402分别是中国银屑病患者[18]中具有家族史的和不具有家族史患者保护性基因，HLA-DQB1*03032是芬兰银屑病患者[8]的风险基因，这两个基因在此前的文献中并未有报道与银屑病存在关联。

总之，共纳入的16篇文献报道了51个与银屑病存在关联的HLA-DQ基因，经过Meta分析，共有23个HLA-DQ基因与银屑病存在关联，28个HLA-DQ基因与银屑病不存在关联。然而，由于纳入的16篇文献中，对于银屑病的研究，由于样本量、临床类型、种族、地域和发病年龄等不同，HLA基因的分布也会存在差异，并且有部分HLA-DQ基因之间可能存在连锁不平衡，本研究结果也存在一定的限制或错误，因此，为了分析结果的准确性，增加样本量和统一样本纳入标准，更进一步的研究是必须的。