系统性红斑狼疮合并感染的病原体变迁及革兰阴性菌耐药性变化

杨梦妮，游运辉，王涵，申蔓玉

（中南大学湘雅医院 风湿免疫科，湖南 长沙 410008）

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，可引起多系统损害，如皮肤、血液、关节、肾脏及中枢神经系统。有文献[1]指出感染可增加狼疮患者早期和晚期的病死率，除因疾病本身活动、狼疮肾损害及心血管事件等死亡原因外，感染是目前造成狼疮患者死亡的最重要原因[2-3]。激素冲击及有合并症的患者更容易合并感染[4]。对于狼疮患者，发热是疾病活动还是感染难以鉴别，治疗方案不相同。获得病原学依据对感染的诊断至关重要。由于激素、免疫抑制剂及抗生素的滥用，许多病原体出现耐药现象，病原菌分布广泛且复杂[5]，了解病原体的变迁及常见细菌耐药情况的变化对临床医生对抗菌药物的选择起到导向作用。

1 资料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2010年9月-2017年10月中南大学湘雅医院风湿免疫科出院诊断为系统性红斑狼疮合并感染的患者，狼疮的诊断均符合1997年美国风湿病学会修订的SLE分类标准，感染的诊断依据患者临床表现及辅助检查，记录所有患者的病原学资料，将时间分为2010年9月-2014年3月和2014年4月-2017年10月两个时间段，分析不同时间段内病原体的变迁及耐药性的变化情况。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①出院诊断为SLE合并感染的患者；②病原学检测结果阳性且有药敏结果。排除标准：①SLE患者合并感染但无病原学阳性结果；②病原学阳性但无药敏结果；③同时合并其他自身免疫性及炎症性疾病、肿瘤等。

1.3 真菌感染的标准

有真菌感染的诱因、症状、体征，并符合以下一项[6]：①血培养为阳性；②两次以上痰、尿、便及局部分泌物培养出同一真菌；③骨髓及封闭体腔穿刺液镜检发现真菌或抗原反应阳性，或培养结果阳性。

1.4 研究方法

对于入选的病原菌结果，使用VITEK2系统及配套用细菌鉴定和药敏卡，根据菌落形态、革兰染色、触酶和氧化酶等试验，通过VITEK2系统进行细菌鉴定及药敏试验。使用Excel软件对革兰阴性菌及革兰阳性菌种类及药敏结果进行记载并计算耐药率，同时记录病原体来源标本种类。用χ2检验比较不同时间段内细菌对抗生素耐药率（耐药率不低于50%）的差异，标本来源构成用百分比表示。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料以百分比（%）表示。计数资料之间的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

收集到病原体检测阳性且有药敏结果的患者2010年9月-2014年3月共96例，男14例，女82例；平均年龄（37.1±13.4）岁，平均住院日（22.6±16.7）d，2014年4月-2017年10月共121例，男16例，女105例；平均年龄（40.3±14.1） 岁，平均住院日（22.1±14.5）d。

2.2 SLE患者的病原体构成方面

2010年9月-2014年3月检出结果为阳性的病原体共169株，革兰阴性菌占41.4%，以大肠埃希菌占首位，真菌占40.2%，以白假丝酵母菌占首位，革兰阳性菌占15.4%，以金黄色葡萄球菌占首位。2014年4月-2017年10月共检出结果为阳性的病原体共174株，真菌占39.1%，仍以白假丝酵母菌为主，革兰阴性菌占38.5%，以鲍曼不动杆菌占首位，革兰阳性菌占19.5%，以金黄色葡萄球菌为首位。病原体来源最多的标本是痰液，其次为尿液，第三为血液，见图1、图2和表1。

表1 各标本来源构成情况

图1 2010年9月-2014年3月主要病原体分布情况

图2 2014年4月-2017年10月主要病原体分布情况

2.3 主要革兰阴性菌耐药性分析

2010年9月-2014年3月及2014年4月-2017年10月，大肠埃希菌对β-内酰胺类、头孢一代及头孢三代耐药率较高且有所上升，大肠埃希菌对氨苄西林耐药率均很高且仍持续上升。鲍曼不动杆菌对呋喃妥因耐药率超过95%，对β-内酰胺类、碳青霉烯类耐药率较高且升高，对头孢他啶耐药率明显下降，由66.7%下降至23.8%，对氨苄西林/舒巴坦耐药率也明显下降，由66.7%下降至14.3%。肺炎克雷伯菌对多种抗生素，如喹诺酮类、头孢一代、磺胺类耐药率较低，对头孢三代、β-内酰胺类耐药率较高。铜绿假单胞菌近些年来对头孢三代、β-内酰胺类、磺胺类耐药率明显上升，如对头孢曲松、呋喃妥因、氨苄西林、复方新诺明及头孢替坦耐药率为100%。对两个时间段内常见革兰阴性菌的耐药率超过50%的抗生素进行统计学分析，除肺炎克雷伯杆菌对哌拉西林他唑巴坦（P＜0.05）及亚胺培南（P＜0.05）的耐药率变化、鲍曼不动杆菌对头孢替坦（P＜0.05）耐药率变化差异具有统计学意义外，余变化差异结果分析均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两个时间段内常见革兰阴性菌耐药情况 %

3 讨论

系统性红斑狼疮患者容易合并感染，感染促进疾病的进展[7]，如EB（Epstein-Barr）病毒、巨细胞病毒，严重的感染，如脓毒血症危及患者生命，控制感染对控制SLE的活动起到关键作用，降低病死率，延长生存时间，了解感染的病原体构成及耐药性变化对于控制感染至关重要。既往文章较多的讨论某一段时间内SLE合并感染的相关情况分析，不同医院有不同的样本来源，本文通过对同一医院两个不同时间段内的病原体的构成情况分别进行回顾性分析，了解病原体构成及耐药性的变化，指导临床诊治。

本文发现SLE合并感染的病原体以革兰阴性菌及真菌多见，近年来真菌超过革兰阴性菌，既往研究[8]提示革兰阴性菌占主导地位，2013年饶丽等[9]报道SLE合并深部真菌感染率为10.5%，2017年郭向华等[10]报道SLE合并真菌感染率为14.8%，说明了SLE合并真菌感染率上升。有文献指出[11-12]，超过2/3的免疫功能不全患者死于内脏真菌病，SLE患者容易合并真菌感染需引起重视。人体本身存在大量的真菌，对于真菌感染结果的评估需结合患者有无易感因素、症状、体征、对抗菌药物的反应性及辅助检查等。革兰阴性菌中，鲍曼不动杆菌感染率超过大肠埃希菌，且跃居首位，2015年有文章报道[13]SLE合并大肠埃希菌的感染率低于肺炎克雷伯杆菌及鲍曼不动杆菌。但很少有文章报道鲍曼不动杆菌感染率占首位，鲍曼不动杆菌是一种条件致病菌，是医院感染的重要来源，有文献[14]称其为21世纪革兰阴性菌的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA）需引起重视。

SLE合并感染以革兰阴性菌多见，本文重点分析了此类细菌的耐药性情况。大肠埃希菌对β-内酰胺类、头孢一代及头孢三代耐药率较高且上升，这与报道[15]研究结果一致，SLE合并腹腔感染应减少上述种类抗生素的选择。鲍曼不动杆菌感染率跃居首位，是医院感染的重要来源，需引起重视，本文发现其对β-内酰胺类、碳青霉烯类耐药率较高且增加，对亚胺培南耐药率由66.7%上升至76.2%。鲍曼不动杆菌可形成多种耐药机制[16]，如产生β-内酰胺酶、氨基糖苷类药物修饰酶、基因突变所致DNA旋转酶或拓扑异构酶的改变、外膜通透性降低及主动泵出机制等，故容易对β-内酰胺类抗生素产生耐药。与多数文献[5，16]不同之处在于，本文发现鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药率较高且增加，这其中是否存在着鲍曼不动杆菌耐药的其他机制有待研究发现。肺炎克雷伯菌对多种抗生素，如喹诺酮类、头孢一代、磺胺类耐药率较低，对头孢三代、β-内酰胺类耐药率较高，但有所下降，说明SLE患者合并肺炎克雷伯菌感染时抗生素应用的把握上有所改善。铜绿假单胞菌近些年来对头孢三代、β-内酰胺类、磺胺类耐药率明显上升，明显高于国内多数文献报道[15-16]，铜绿假单胞菌是一种条件致病菌，也是医院感染的重要来源，狼疮重症患者一般住院时间较长，长期使用激素及免疫抑制剂，免疫力低下，容易发生医院感染，需加强监测，对激素及免疫抑制剂在SLE中的使用情况加强评估与管理。

本文分析了所有能收集到的病原体，但上述所有结果差异中，经统计学分析，除肺炎克雷伯杆菌对哌拉西林他唑巴坦（P＜0.05）及亚胺培南（P＜0.05）的耐药率变化、鲍曼不动杆菌对头孢替坦（P＜0.05）耐药率变化差异具有统计学意义外，余变化差异结果分析均无统计学意义（P＞0.05），可能与本研究各时间段内所得到的样本数量较少有关，这是本研究的不足之处所在，但是结合临床来看，具有较大的临床意义，狼疮患者出现感染时需考虑本文所涉及相关病原体及抗生素情况，以后需收集更长时间内的样本数进一步研究分析。本文的另外一个不足之处在于所获得的病原体不一定是感染菌，可能是定植菌和污染菌，应结合患者症状、体征、感染相关辅助检查及治疗疗效等进行鉴别，以免造成抗生素滥用。

系统性红斑狼疮患者合并感染，真菌及鲍曼不动杆菌感染有所上升，常见的病原体仍为革兰阴性菌，不同时间段，革兰阴性菌对抗生素的耐药性发生了变化，应加强对抗菌药物耐药性的监测，对病原体变迁规律的把握，医院可建立专门针对SLE合并感染的病原体及抗菌药物监测系统，对激素及免疫抑制剂在SLE患者中的使用加强管理及评估，最终改善SLE患者的病死率。