血尿酸水平与术前肝功能良好的肝癌患者化疗栓塞术后肾功能损伤风险的关系

郭金龙 赵旭 纪民

有报道显示，肝动脉化疗栓塞术(Transcatheter arterial embolization，TACE)是肝癌关键治疗手段，可阻断肝癌血供，使肿瘤生长受抑，进而使患者生命周期延长，对正常肝组织血液灌流影响较小，但术后易发急性肾功能损伤[1]。有资料显示，即使TACE术前肝功能良好的肝癌患者，术后亦有急性肾功能损伤的发生，其原因及相应危险因素尚不清楚；而目前血清尿酸被证实是慢性肾脏疾病、心血管疾病、糖尿病的潜在危险因素，但现阶段少有高尿酸增加急性肾功能损伤发生风险的相关研究报道[2]。基于此，本文主要深入研究血尿酸水平与术前肝功能良好肝癌患者TACE术后急性肾功能损伤风险的关系，报道如下。

资料与方法

一、 一般资料

纳入2016年4月至2018年4月于我院收治的204例行TACE治疗的肝癌患者为对象，进行回顾性研究。纳入标准：①符合2011年中国抗癌协会肝癌专业委员会制定的相关标准[3]，并通过实验室检查明确诊断，卡劳夫斯基(Karnofsky，KPS)评分≥60分；②年龄≥18岁，初次诊断、首次治疗；③入组前1个月未行放化疗、局部消融等其他抗肿瘤治疗；④术前肝功能良好，无肝性脑病、黄疸、腹水；⑤未发现TACE禁忌证；⑥对本研究知情且签署同意书；⑦本研究获我院医学伦理委员会批准。排除标准：①合并心血管、呼吸及内分泌系统等原发性疾病及精神疾患；②继发性肝癌；③合并肝内外转移、门静脉癌栓、肝门淋巴结转移；④伴活动性胃肠道出血、门静脉高压、腹内黏连严重、严重肝硬化等并发症，或其他病毒性感染及药物性、酒精性肝病；⑤妊娠期或哺乳期妇女。204例患者中，男172例，女32例，年龄18～62岁，平均(57.24±13.85)岁。

二、方法

(一)手术方法 行TACE术治疗，使用改良Seldinger法经皮穿刺股动脉，基于数字减影血管造影引导下行动脉导管放置，经股动脉插管，直至腹腔动脉，观察肝肿瘤动脉血供状况，待肿瘤大小、数目、位置等状况明确后将导管(或微导管)置入肿瘤所在供血动脉。待导管安全定位后予以动脉造影，对比剂为碘海醇(上海通用电气药业有限公司)，待肿瘤供血动脉位置确定后超选择插管至肿瘤供血动脉，插管成功后通过导管注入碘化油(Laboratorie Guerbet)和化疗药物(表阿霉素，无锡辉瑞制药有限公司)的混合乳剂(表阿霉素30～60 mg与碘化油5～30 mL 的混合乳化剂)，按照肿瘤数目、大小、位置、血供等情况决定注入碘化油乳剂量。再使用聚乙烯醇颗粒栓塞剂(直径150～350 μm，杭州艾力康医药科技有限公司)栓塞肿瘤血管直至血流停滞。穿刺部位加压包扎后下肢制动，平卧休息，予以抗感染、保肝等对症治疗。

(二)检测方法 使用一次性真空采血管(EDTA抗凝管)，于患者入院后第2天空腹采集肘静脉血4 mL，注入无抗凝剂真空采血管中，静置2 h离心处理后取上清液，置于EP管中，保存于-70 ℃冰箱中待测。使用CHEMIX-180型全自动生化分析仪(日本希森美康株式会社)，以磷钨酸盐法检测血尿酸，试剂盒购自中生北控生物科技股份有限公司。

三、观察指标

观察TACE术后急性肾功能损伤发生情况，按照患者术后肾功能情况分为术后肾功能正常组、急性肾功能损伤组，并统计两组基线资料，包括性别、年龄、高血压史、糖尿病史、肿瘤分期、栓塞碘油量、血红蛋白、血尿酸等，分析术前血尿酸水平与术后急性肾功能损伤风险的关系。急性肾功能损伤判断标准及分级[4]：72 h内血肌酐绝对值上升26.40 μmol/L(0.3 g/L)，较基线升高>50%，或需接受肾脏替代治疗，则确诊为TACE术后急性肾功能损伤，分为三个等级，即1级：术后48～96 h内血肌酐绝对值升高>26.50 μmol/L(0.3 g/L)，或术后血肌酐为术前值的150%～200%；2级：术后血肌酐明显升高，且为术前基础值的200%～300%；3级：术后血肌酐显著升高，且超过术前基础值的300%。

四、统计学方法

结 果

一、 TACE术后急性肾功能损伤发生情况

204例肝癌患者，TACE术后发生急性肾功能损伤有12例(5.88%)，纳入急性肾功能损伤组，其中1级5例(2.45%)，2级4例(1.96%)，3级3例(1.47%)；未发现急性肾功能损伤有192例(94.12%)，纳入肾功能正常组。

二、术后肾功能正常组、急性肾功能损伤组基线资料对比

急性肾功能损伤组血红蛋白水平显著低于肾功能正常组(P<0.05)，术前血尿酸水平显著高于肾功能正常组(P<0.05)，其他基线资料较肾功能正常组比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 肾功能正常组、急性肾功能损伤组基线资料对比[(±s)，n(%)]

续表1

三、肝癌患者TACE术后急性肾功能损伤多因素Logistic回归分析

将上述有差异的单因素作为自变量，依据连续变量赋值，行多因素Logistic回归统计分析，结果发现除血红蛋白外，血尿酸亦为肝癌患者TACE术后急性肾功能损伤的独立影响因素(P<0.05)，见表2。

表2 肝癌患者TACE术后急性肾功能损伤多因素Logistic回归分析

讨 论

TACE术作为原发性肝癌的有效治疗方法，虽可改善患者预后，延长其生命周期，但会引起肾功能不同程度的损害，既往报道表明不同评价标准下TACE术后急性肾功能损伤发生率不尽相同，其中AKIN标准和Barrett Parfrey标准较为常用，TACE术后急性肾功能损伤发生率依次为6.64%～9.05%、10.15%～18.33%[5]。周巍等[6]研究发现，根据不同评价标准，TACE术后急性肾功能损伤发生率约为5.71%～18.37%，而本文中204例肝癌患者TACE术后急性肾功能损伤发生率为5.88 %，这与该研究相近。

有报道称造影剂类型及血红蛋白水平等因素是TACE术后急性肾功能损伤的危险因素[7]。肝癌患者TACE术中造影剂的使用会增加术后急性肾功能损伤风险，可能与血流动力学改变、氧自由基激活、造影剂对肾小管的直接毒性作用有关，基于此三种诱因共同作用下会引起肾小管坏死；而本文未发现造影剂类型与TACE术后急性肾功能损伤存在明显相关，可能与样本量偏小等因素有关。而血红蛋白属于组织灌注携氧关键载体，在维持肾脏正常生理及代谢中发挥着重要作用；而肾脏外髓质因其代谢水平高，低氧分压时易受损，患者肝功能减退时，肾素-血管紧张素系统被激活，肾脏灌注减少，再加上对比剂等药物会增加血管阻力，降低外髓质氧分压，故急性肾功能损伤风险增加。本研究中按照AKIN标准，发生TACE术后急性肾功能损伤者血红蛋白水平显著更低证实了这一推论，但仍需更多基础研究确认低血红蛋白对TACE术后急性肾功能损伤产生影响的具体机制。

本研究多因素Logistic回归分析显示，术前高尿酸水平亦为肝癌患者TACE术后急性肾功能损伤的独立影响因素。Lee B C等[8]认为高尿酸会导致肾小球滤过率下降。另有文献报道，通过晶体形成血尿酸，会使小管发生堵塞现象，而通过非晶体形成途径可诱发急性肾功能损伤；而轻度高尿酸可诱发大鼠肾脏血管收缩，致使入球小动脉管壁增厚，球内高压情况下使肾小球滤过率下降、一氧化氮合成受抑，最终导致内皮功能障碍[9]。高尿酸水平会诱导巨噬细胞浸润进一步加重，促使炎症因子大量释放，最终造成急性肾损伤，这与白细胞浸润增加、炎症反应加重有关；此外，血尿酸还可激活血管紧张素系统，引起肾脏自我调节功能损伤，加重氧化应激，诱发肾损伤。笔者认为，本研究中虽纳入的肝癌患者术前肝功能良好，但TACE术会对肝功能造成不同程度损害，而肝功能不全为肾功能不全的危险因素，一旦出现肝功能不全，可影响循环中血管收缩系统活性，导致外周循环血管舒张，引起肾脏血流灌注下降；而高尿酸血症可引起肝癌患者内皮细胞功能障碍，导致肾小球肥大，引起入球小动脉壁增厚及血管平滑肌增生，促使内皮细胞一氧化氮生成受抑，并诱导肾素-血管紧张素系统被激活，肾内血管阻力增加，肾内血流减少，致使患者全身及小球内呈高压力状态，最终加重TACE术后急性肾功能损伤。

综上，术前高尿酸水平会增加术前肝功能良好肝癌患者TACE术后急性肾功能损伤风险，临床上应引起足够重视。但本研究中主要参照AKIN标准，未分析Barrett Parfrey标准下TACE术后急性肾功能损伤风险，并未对不同造影剂间的急性肾功能损伤风险进行比较，同时未通过长期随访评价TACE术后急性肾功能损伤对患者远期预后的影响，故今后仍需更大样本的多中心研究，进一步验证本研究结论。