替诺福韦、替比夫定分别联合双重免疫方案对HBV母婴传播阻断效果的比较

2019-06-11曹香芸管艳萍李倩周晓敏刘高伟

肝脏 2019年5期

曹香芸管艳萍李倩周晓敏刘高伟

HBV可经母婴传播，该途径所感染的乙型肝炎患者约占总感染人数的50%[1]。目前国内主要通过出生后注射乙型肝炎免疫球蛋白与乙型肝炎疫苗的双重免疫方案阻断母婴传播，保护率可达100%，但HBV DNA>106IU/mL孕妇分娩的新生儿经双重免疫方案的保护率仅70%左右。研究发现，母亲分娩时血清高HBV DNA水平是母婴传播的危险因素[2]。HBV感染孕妇采用核苷(酸)类似物治疗可大幅降低母婴传播风险[3]。替诺福韦与替比夫定均为核苷(酸)类似物，且耐药率低。本研究以替诺福韦与替比夫定治疗41例HBV感染孕妇并联合双重免疫方案，对比二者阻断HBV母婴传播的效果，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

2016年1月至2018年7月首都医科大学附属北京佑安医院妇产科共收治HBV感染孕妇82例，按随机数表法分为替诺福韦组与替比夫定组，各41例。替诺福韦组年龄23～35岁，平均(28.5±3.5)岁；入组时孕周23～27周，平均(25.31±1.57)周。替比夫定组年龄22～36岁，平均(29.0±4.1)岁；入组时孕周22～27周，平均(24.89±1.86)周。2组年龄、入组时孕周的差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。研究获得医院伦理委员会批准，入组患者均签署知情同意书。

纳入标准：①诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[4]标准；②HBsAg、HBeAg阳性，HBV DNA≥106IU/mL；③年龄20～40岁；④ALT≤160 U/L；⑤孕周<28周，且拒绝终止妊娠；⑥为单胎。排除标准：①伴甲型肝炎病毒等其他病毒感染者；②对替诺福韦或替比夫定过敏者；③未按规定用药者；④有先兆流产史者；⑤合并上消化道出血、肝性脑病、重型肝炎、恶性肿瘤者。

二、治疗方法

于孕28周开始服药，替诺福韦组：300 mg/d；替比夫定组：600 mg/d。产后母乳喂养者停止服药，不进行母乳喂养者则继续用药至产后4周。2组胎儿娩出后均予以主、被动双重免疫：注射100 IU的乙型肝炎免疫球蛋白，并于出生后、1个月、6个月注射乙型肝炎疫苗。

三、观察指标

(一)孕妇血清学检测 2组孕妇于服药前1 d、分娩前3 d内采集5 mL肘静脉血，3 000 r/min离心15 min，速率法测定血清ALT水平，PCR法测定HBV DNA水平。

(二)新生儿HBV感染情况 2组自新生儿出生后开始随访1年。分别于2组新生儿出生时、出生后1年采集3 mL股静脉或肘正中静脉血，检测血清HBV DNA。采用ELISA法检测新生儿HBsAg、HBeAg。比较2组新生儿中HBsAg阳性率、HBeAg阳性率、HBV DNA≥100 IU/mL发生率。

(三)妊娠结局记录2组妊娠结局(包括流产、早产、剖宫产、产后出血、胎儿畸形等)与不良反应(包括孕妇贫血、肝肾功能不全、妊高症、胆汁酸增高等)。

四、统计学方法

结果

一、孕妇血清学检测

2组孕妇服药前1 d血清ALT、HBV DNA差异无统计学意义(P>0.05)。分娩前3 d，2组孕妇血清ALT、HBV DNA均较服药前1 d显著降低(P<0.05)。替诺福韦组分娩前3 d血清ALT、HBV DNA显著低于替比夫定组(P<0.05)，见表1。

二、新生儿HBV感染情况

2组新生儿出生时与出生后1年HBsAg阳性率、HBeAg阳性率、HBV DNA≥100 IU/mL发生率差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

三、妊娠结局与不良反应

2组均未见肝肾功能不全、流产、产后出血等，早产、剖宫产、胎儿畸形、贫血、妊高症、胆汁酸增高的发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

讨论

HBV母婴传播包括宫内传播、分娩期传播、产后传播，其中后两者均可通过双重免疫方案获得较好的阻断效果，如何有效阻断宫内传播成为目前HBV母婴阻断的研究重点[5]。

HBV感染孕妇多由孕晚期开始用药，原因在于绒毛-血管膜在孕晚期形成，有助于HBV突破胎盘屏障而造成宫内传播[6]。本研究中，替诺福韦与替比夫定联合双重免疫方案均可取得良好的HBV母婴传播效果，避免新生儿HBV感染率。口服替诺福韦与替比夫定后，前者被细胞激酶经磷酸化作用转化为替诺福韦二磷酸，后者则经细胞激酶的磷酸化作用生成腺苷，两种代谢产物均有抗病毒活性，通过与天然脱氧核糖底物竞争性结合而抑制HBV复制[7-8]。

研究表明，替诺福韦对HBV复制的抑制作用强于替比夫定[6]。本研究中，替诺福韦组分娩前血清HBV DNA水平显著低于替比夫定。随着HBV DNA含量的下降，HBV对肝细胞的炎性损伤作用减轻。故替诺福韦组孕妇分娩前血清ALT也相对更低，提示与替比夫定相比，替诺福韦对HBV复制的抑制作用更强，且有利于改善孕妇肝功能。2组妊娠结局与不良反应差异均无统计学意义，未见流产、肝肾功能不全等严重后果，证实2种药物的安全性相当，可用于孕妇。