妊娠期产妇肝内胆汁淤积症对围产儿预后因素分析

张雅丽 马颖 郭咏梅

妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)，是妊娠期妇女特有的一种肝胆类疾病，主要临床表现有皮肤瘙痒、黄疸、肝胆功能异常等症状[1]。ICP患者的临床症状在产后一般会迅速缓解至消失，不会对产妇造成较大的伤害，但是却会提升围产儿的发病率及死亡率。在本研究中，我们通过测定ICP患者TBA, ALT, AST, 和TBil浓度与正常妊娠妇女的差异，分析这些指标与围产儿预后的关系，在此基础上记录观察组的发病时间及合并高血压对围产儿预后的影响。旨在引起临床医生对此疾病的充分认识，了解ICP的危险因素，及时进行诊断和治疗，从而减少围产儿不良结局的发生。

资料与方法

一、研究对象

选取2017年1月至2018年6月被我院妇产科收治并在我院分娩的ICP患者97例为观察组，另随机选取100例同期正常分娩的产妇作为对照组，所有研究对象需满足：(1)均为单胎妊娠，年龄在23～44周岁之间，平均年龄为(29.3±6.42)岁；(2)孕次(1.30±0.37)次，发病时间(指从出现临床症状到胎儿脱离子宫的时间)最少的为9周，最长的为21周，平均发病时间为(16.17±5.20)周；

二、研究方法

记录分析两组患儿不良结局的发生情况，测定胆汁酸(TBA)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)以及总胆红素(TBil)。然后通过单因素分析确定这些指标是否与围产儿预后有关，并在此基础上记录观察组的发病时间及合并高血压对围产儿预后(包括早产发生、死胎、胎儿窘迫、羊水污染、窒息等)的影响。

三、诊断标准

ICP 的诊断标准参考 2015版ICP诊疗指南的最新标准[2]，主要标准有：(一)妊娠期出现皮肤瘙痒等症状，且有一部分伴有轻度黄疸。(二)空腹血检，总胆汁酸≥10 μmol则可确诊为ICP，若总胆汁酸≥40 μmol，则该患者可定性为重度ICP，反之，若<40 μmol则为轻度ICP；(三)妊娠是孕妇出现不良临床反应(包括黄疸、瘙痒等)的唯一原因，在分娩后所有临床症状迅速消失；(四)无消化道疾病。早产的诊断标准以孕周≥28周且<37周为标准。胎儿窘迫的诊断标准为(一)胎动<4次/h；(二)孕妇体质量、宫高以及腹围增长显著慢于同期妊娠者甚至停止增长；(三)通过B型超声测胎儿呼吸是否有异常；(四)产前无应力试验(NST)实验评分显著低于正常值；(五)胎儿心率>160或者<120；(六)其他血检指标异常。

四、统计学分析

结 果

一、ICP患者与正常妊娠产妇相比围产儿不良结局的比较

ICP患者围产儿不良结局发生例数为39例(40.21 %)，其具体不良结局分布见表1，其中ICP组有23例患者患有下列症状中的2种特征，还有11例同时表现有3种特征。而对照组中不良结局只有8例，其中有3例同时表现为窒息与羊水污染，0例表现有3种以上的不良临床特征。

二、ICP围产儿不良结局的高危因素分析

ICP围产儿不良结局共有39例，我们通过单因素实验分析产妇的TBA、ALT、TBil、AST与围产儿不良结局有密切关系，其χ2值分别为33.177、25.160、38.134、37.442、41.378，P值均<0.001。

表1 ICP患者与正常妊娠产妇相比围产儿不良结局的差异

表2 ICP围产儿不良结局的高危因素分析

三、ICP 组围产儿发生不良结局的多因素相关性分析

将空腹TBA浓度、发病时间、合并高血压与胎儿不良结局进行Binary Logistic回归分析，发现TBA浓度、发病时间、合并高血压与ICP围产儿不良结局呈现正相关性，是围产儿发生不良结局的高危因素。

表3 ICP 组围产儿发生不良结局的Logistic分析结果

四、皮肤瘙痒与否及瘙痒时间差异对ICP围产儿不良结局无影响

研究结果显示瘙痒组患者与无瘙痒组患者在早产、死胎发生、胎儿宫内窘迫、出生时发生窒息、羊水污染、TBA水平偏高6个指标均无异常，另外，依据瘙痒时间长短进行分类，也未发现两组患者对于围产儿的不良结局有影响。说明皮肤瘙痒不能作为ICP围产儿不良结局的危险因素。

讨 论

目前关于ICP发生的主流观点有两种说法。第一种观点认为妊娠期胎盘合成雌激素的升高是造成ICP的主要原因[4]。在该观点里，怀孕期间孕妇体内雌激素水平大幅增加，会导致钠钾泵相关的酶活性降低，细胞能量提供不足，最终引发胆酸代谢受阻；与此同时，雌激素还可以改变肝细胞膜中胆固醇与磷脂比例，降低细胞膜的流动性，使胆酸的通膜能力减弱，胆汁流出受阻[5]；雌激素还可与肝细胞表面的雌激素受体结合，改变肝细胞合成蛋白质的能力，促进胆汁回流。这些原因共同作用可能导致ICP的发生。有研究表明部分患者肝细胞表面雌激素受体活性升高[6]。这与上述研究的原理基本上一致。另外，相关流行病学研究发现，ICP的发病率与季节有一定的关系，大致表现为冬季发生率高于夏季[7]。且有许多研究证明，在母亲或姐妹中有ICP病史的妇女，其ICP发生率明显升高，说明基因与环境因素可能在ICP的发生中占据一定的地位，此外，硒缺乏、免疫功能失调、减少胆小管转运胆汁的药物的服用也是ICP发生的常见原因[8]。

在本研究中，我们发现通过单因素实验分析产妇的TBA、ALT、TBil、AST与围产儿不良结局有密切关系，其浓度总体表现为重度患者>轻度患者>对照组患者，然后我们对观察组的患者，依据TBA浓度、ALT浓度、TBil浓度、AST浓度、患病时间的差异与围产儿不良结局的相关性做了分析，发现与围产儿不良结局有密切关系，此外，多因素Binary Logistic回归分析数据也证明TBA浓度、发病时间与ICP围产儿不良结局呈现正相关性，是围产儿发生不良结局的高危因素。

妊娠期高血压疾病与 ICP 均是妊娠期常见的合并症，妊娠期高血压产妇多表现为小动脉痉挛，血管内空间相对变窄，减缓了血液代谢速度，使内皮细胞功能障碍，导致全身各系统靶器官血流灌注减少，从而在一定程度上影响了TBA的代谢速度，最终引起ICP[9]。在本研究中，我们对TBA浓度升高合并高血压与ICP围产儿不良结局进行了多因素分析，结果显示TBA浓度合并高血压与ICP围产儿不良结局呈正相关。

在本次研究中，我们选择了早产、死胎、胎儿窘迫、羊水污染、胎儿窒息作为胎儿不良结局的几个指标，其主要原因有：(1)早产是 ICP 患者异常分娩症状之一，也是导致新生儿体重偏轻、身体指数异常甚至早夭的重要原因。在本研究中，我们通过对比ICP组和对照组围产儿结局，发现ICP组早产比例为19.59 %，显著高于对照组的5 %。与此同时，我们还发现ICP患者发生早产的不良结局中100 %都伴随着羊水污染的发生。(2)胎儿窘迫并发症是造成胎儿早产、死胎的常见原因，也是ICP围产儿发生不良结局的重要指标，通过测定胎儿窘迫程度，我们可以大致判断胎儿状况，决定是否继续妊娠。在本组研究中可以看出重度组胎儿窘迫发生率为31.96 %，显著高于对照组发生率(1 %)，与以往的研究结果相接近。高浓度 TBA会引起胎盘绒毛血管收缩，影响血流灌注，导致胎儿宫内缺氧[10]。另外宫缩会导致绒毛间隙血流迅速下降，与此同时，胆汁酸中的牛磺酸会降低心肌收缩力，加重胎儿宫内缺氧，最终导致新生儿窒息。也存在这几个参考指标会共同作用，相互影响，导致围产儿预后变差的可能性，具体原因还需进一步探究。