放射线引导经皮封堵与超声引导经胸封堵治疗房间隔缺损疗效比较的Meta分析

移 康 许建国 尤 涛 侯小东 马龙 王 丹 杨珂欣

先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）是出生缺陷中最常见的先天畸形，是新生儿死亡的主要原因，其治疗已成为当今重要的公共卫生问题［1］。 房间隔缺损（ctrial septal defect，ASD）是最常见的先天性心脏病之一，其发病率约占所有先心病的13%，平均每1 000例新生儿中约有1.64例患有房间隔缺损［2］。ASD最初可能无症状，但在有右心房和或右心室扩大的情况下建议及早手术关闭，即使对于无临床症状的患者也是如此［3］。

1976年，King等［4］开创性地用封堵装置经皮介入来治疗ASD，这种术式通常需在X线与经胸二维TTE的共同监视和引导下进行，因其创伤小、恢复快、无需体外循环等特点，已在临床上广泛应用［5-6］。随着经皮ASD封堵术在世界范围内的推广普及，在2000年的中国，西京医院心血管外科将导管封堵技术与右侧小切口所结合，首次完成了经胸ASD封堵术［7］，这种术式在右胸壁做2～3 cm切口，全程在食道超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）引导下进行［8］，不需要体外循环和透视。随着技术的改良与推广，超声引导下经胸封堵治疗先天性心脏病在中国的许多心血管外科得到普及，并有相关文献及随访证实了这种术式的安全性和有效性［9-10］。

目前对放射线引导经皮封堵与超声引导经胸封堵治疗ASD的疗效缺乏系统的分析评价，已有临床研究数据存在局限性，对于两种术式疗效优越性比较结果相左或无明确结果。基于以上问题，我们采用Meta分析的方法，评价比较放射线引导经皮封堵和TEE引导经胸封堵治疗ASD的安全性及有效性，以期对临床术式的选择及优化治疗方案提供证据上的支持与参考。

资料与方法

1.纳入与排除标准 （1）研究类型:随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）和队列研究。

（2）研究对象:入院检查经胸超声心动图明确诊断为ASD患者且排外其他疾病。

（3）干预措施:试验组采用采用放射线引导下经皮ASD封堵术，对照组采用TEE引导下经胸ASD封堵术。

（4）结局指标:以手术成功率、术后总并发症发生率、残余分流发生率、手术时间、总住院时间、术后住院时间、手术花费等为指标，判定比较两种术式的疗效收益和技术安全性。总并发症包括每个文献中描述的任何并发症。

（5）排除标准:①研究分组中含有其他先天性心脏病（如室间隔缺损、动脉导管未闭等）；②摘要类型发表无提取数据的文献；③数据雷同的文献；④同一作者或机构发表同类研究，选择随访时间长或质量更高的一篇。

2.文献检索策略 检索在线电子数据库:中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（Wan Fang）、重庆维普数据库（VIP）、PubMed、The Cochrane Library、Embase。中英文检索词包括:房间隔缺损，微创，经导管，经皮封堵，经胸封堵，atrial septal defect，minimally invasive，mini-invasive，transcatheter，transthoracic，percutaneous，surgical closure。 检索时间范围为2000年1月至2018年10月，并辅以文献追溯、手工检索等方法收集2000年至2018年国内外公开发表的相关术式比较的研究文献。

3.文献筛选、资料提取及纳入研究的方法学质量评价 按纳入、排除标准，由2名人员独立对检索到的文献进行筛查，首先阅读题目及摘要，对相关文献再阅读全文。由2名独立人员对纳入研究进行结局指标及基本特征信息的提取。提取数据及质量评价内容交叉核对，如有分歧向第三位研究者咨询解决。 选择Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表［11］作为队列研究质量评价工具对相关纳入文献进行质量评价。

4.统计分析 采用Cochrane系统提供的RevMan 5.3软件进行统计分析。对于二分类变量采用M-H法计算RR值、连续性变量计算SMD值对数据进行处理，并计算其相应的95% CI。P值＜0.05认为结果有统计学意义。因研究设计无法采用盲法，各研究间规模大小不同，两组个体年龄选择标准有差异，结局指标的表达方式、测量方法和单位也不尽相同等，使得研究间异质性较大，采用随机效应模型对数据进行分析。

结 果

1.文献检索结果 运用文献管理软件Endnote x8进行文献查重后共检索到3 694（中文1 328+英文2 366）篇文献。纳入和排除标准下，对检索到的文献进行查阅，剔除其中不符合要求的文献3 565篇，对全文进行阅读及质量评价后，排除了107篇文献，无RCT纳入。最终纳入22篇文献［12-33］且均为队列研究，其中7篇［13，23-25，27-28，31］为前瞻性研究，其余15篇［12，14-22，26，29-30，32-33］为回顾性研究。 共纳入病例数2 612例，其中经皮封堵组1 613例，经胸封堵组999例。文献检索和筛选流程（图1）。

表1 纳入文献基本特征（，n）

表1 纳入文献基本特征（，n）

注:TCO=Transcatheter occlusion（Radiographic guidance）经皮封堵（放射线引导），TTO=Transthoracic occlusion经胸封堵；①手术成功率，②术后总并发症发生率，③残余分流发生率，④手术时间，⑤总住院时间，⑥术后住院时间，⑦手术花费；“/”表示无数据

纳入研究 地区 研究时间 措施 例数 男女比例 年龄/岁 体质量/kg ASD直径/mm干预随访时间/月结局指标张军2002［12］ 陕西 / TCO 111 TTO 71 58/124 23.7±15.5 / 18.7±7.5 19.1±6.2 / ①白云艳2006［13］ 黑龙江 2004.02-2005.02 TCO 21 6/15 TTO 22 6/16 21（3～48） / / / ①郭锋2007［14］ 山东 2006.1-2006.12 TCO 19 10/9 22.05±16.85 45.29±21.05 16.09±7.14 TTO 11 7/4 37.82±13.39 70.55±12.17 19.21±4.88 12 ①②⑤⑦黄先玫2007［15］ 浙江 2004.09-2005.08 TCO 27 12/15 4.7±2.4 18.2±6.7 12.6±5.5 TTO 20 10/10 4.9±4 18.9±8.1 12.7±5.4 12 ①②④⑤⑥⑦李巅远2009［16］ 北京 2007.06-2008.03 TCO 274 88/186 29.08±0.94 49.12±1.78 TTO 50 26/24 2.67±0.42 12.78±1.2 / 4.57±0.31 4.49±0.28 ①②⑤⑥⑦祁长敏2009［17］ 北京 2002.01-2009.06 TCO 37 15/22 18.5（10～35）TTO 15 5/10 19.8（8～39） / 35～43 16～45 6 ①②③⑤⑦曾文2009［18］ 北京 2006.01-2006.12 TCO 26 12/14 27.1±15.6 / 18.3±6.8 TTO 21 3/18 33.7±13.8 23±7.9 3 ①②③④迟立群2010［19］ 山东 2004.02-2009.12 TCO 43 TTO 21 / / / 12-43 2-91 ①⑥齐鲁2010［20］ 山东 2004.02-2009.12 TCO 164 72/92 8.03±2.86 TTO 29 7/22 7.9±2.41 / 15.75±8.05 17.11±9.32 / ①②③④⑤⑦尚小珂2012［21］ 湖北 2009.07-2010.06 TCO 167 66/101 21.8±11.3 42.6±11.9 25.3±14.2 TTO 154 65/89 19.6±10.1 40.2±13.8 28.3±10.2 / ①②④⑦王建军2012［22］ 山东 2006.07-2007.06 TCO 108 33/75 21.5（10～36）TTO 34 11/23 28.8（15～43） / 26.1±9.3 6 ①②③⑤邬艺忠2013［23］ 广东 2010.05-2012.05 TCO 49 23/26 4.8±3.1 TTO 49 22/27 5.3±3.4 / / / ①②④⑥⑦杨学永2013［24］ 天津 2003.01-2011.12 TCO 30 TTO 33 / 23.4±2.8 22.7±3.1 / 16±6 22±10 / ①⑤①④⑤傅志辉2015［26］ 福建 2007.12-2013.12叶茂2013［25］ 四川 2008.04-2012.08 TCO 40 TTO 40 53/27 41.3（5±6.38）////TCO 109 34/75 36.1±17.7 53.9±14.3 21.5±7.7 TTO 114 34/80 35.8±17.3 53±12.6 20.7±7.5 38.2 ①③④⑤⑥⑦孙小军2015［27］ 云南 2013.06-2014-06 TCO 38 21/17 45.3±6.8 TTO 38 20/18 43.9±6.6 / / / ①④⑥艾成2016［28］ 四川 2013.05-2015.01 TCO 57 19/38 33.18±14.29 TTO 28 10/18 32.94±13.51 / 21.65±8.43 20.42±8.51 12 ①②③④⑤靳中奎2016［29］ 河南 2009.02-2015.05 TCO 20 9/11 8.56±3.37 10.72±9.61 TTO 20 7/13 6.12±5.21 7.32±8.21 / 6 ①③④⑤⑦卢中2016［30］ 安徽 2004.01-2014.08 TCO 103 / 17.3±12.9 35.9±19.5 17.6±4.9 TTO 43 17/26 16.1±12.4 33.6±18.7 19.3±5.4 1 ①②④⑦徐晓战2016［31］ 河南 2014.07-2016.02 TCO 70 30/40 15.02±6.18 TTO 71 31/40 15.01±6.19 / / / ①④⑦Chen 2017［32］ 福建 2014.01-2014.12 TCO 70 31/39 18.2±6.5 35.6±19.1 18.9±5.3 1.2±0.8年TTO 85 40/45 19.1±5.3 36.1±20.2 25.6±8.8 1.3±1.1年 ②④⑤殷红霞2018［33］ 广西 2014.01-2016.01 TCO 30 13/17 38.32±6.13 47.34±5.16 14.24±3.12 TTO 30 14/16 36.52±5.06 53.54±7.14 15.34±2.09 18 ①④⑤

2.纳入研究的基本特征与质量评价 具体文献特征信息见表1。NOS质量评价量表下纳入文献得分为6～9分（满分9分），只有低风险得分。是否进行长期随访，部分文献仅做定性描述，具体随访时长不知。大部分研究未对病例进行充分的随访或未对随访完整性进行说明。具体结果见图3～4。

3.Meta分析结果 （1）手术成功率 纳入文献中有21篇（共2 478例）记录了手术成功率，随机效应模型分析下合并效应值无统计学意义，说明两组手术成功率无差别。敏感性分析示结果稳定性良好（图4）。

图1 文献筛选流程及结果

（2）术后总并发症发生率 纳入文献中有13篇（共1 680例）记录了术后总并发症发生率，采用随机效应模型分析，结果显示经皮封堵组较经胸封堵组术后总并发症发生率减小（RR=0.99，95%CI:0.97～1.01），差异有统计学意义（P＜0.000 01）。 敏感性分析示结果稳定性良好（图5）。

（3）残余分流发生率 纳入文献中有6篇（共742例）记录了残余分流发生率，随机效应模型分析下合并效应值无统计学意义，说明两组残余分流发生率无差别。敏感性分析示结果稳定性良好（图6）。

（4）手术时间 纳入文献中有14篇（共1 712例）记录了手术时间，采用随机效应模型分析，结果显示经皮封堵组较经胸封堵组手术时间明显缩短（SMD:-0.74，95%CI:-1.31 to-0.16），差异具有统计学意义（P=0.01）。敏感性分析示排除孙小军［27］研究之后重新进行meta分析，合并效应值无统计学意义（SMD:-0.48，95%CI:-1.02～-0.06，P=0.08， 图7）。

（5）总住院时间 纳入文献中有13篇（共1 494例）记录了总住院时间，采用随机效应模型分析，结果显示经皮封堵组较经胸封堵组总住院时间明显缩短（SMD:-2.20，95%CI:-3.31～-1.08），差异具有统计学意义（P=0.000 1）。敏感性分析示结果稳定性良好（图8）。

图2 残余分流发生率森林图

图3 偏倚风险百分占比

图4 手术成功率森林图

图5 术后总并发症发生率森林图

图6 纳入研究偏倚风险评价

图7 手术时间森林图

图8 总住院时间森林图

图9 术后住院时间森林图

（6）术后住院时间 纳入文献中有6篇（共832例）记录了术后住院时间，采用随机效应模型分析，结果显示经皮封堵组较经胸封堵组术后住院时间明显缩短（SMD:-5.31，95% CI:-7.84～-2.77），差异具有统计学意义（P＜0.000 1）。敏感性分析示结果稳定性良好（图9）。

（7）手术花费 纳入文献中有11篇（共1 615例）记录了手术花费，随机效应模型分析下合并效应值差异无统计学意义，说明两组手术花费无差别。敏感性分析示结果稳定性良好（图10）。

图10 住院花费森林图

讨 论

放射线引导下经皮封堵ASD，术中主要依靠DSA技术加以引导，并辅以TEE监测，该方法最大的优点是对患者创伤小、恢复快，且住院时间短［34］。手术要求术者对人体血管走行、心内解剖结构特点以及介入技术有较好的掌握［35］，由于导丝及封堵器需经过血管，其手术入路行程相对较长，要求外周血管较粗，这就增加了出血、损伤血管等风险，也是患儿在低龄、低体质量时不能介入封堵的主要原因［36］，同时术中放射线的使用也使患者和医护人员不可避免的受到辐射损伤。

经胸微创ASD封堵术是在导管介入ASD封堵术的基础上，经改进与发展而来的一种微创治疗杂交方法，它不需体外循环机和大型心血管造影设备，避免体外循环对机体的损伤和心肌缺血再灌注损伤［37］，输送管道较经皮封堵短，闭合器正向面对ASD释放，放置更直接，牵拉试验较经皮封堵的方式更为可靠。心外科医生在经过系统规范的培训之后可以在外科手术室开展这项手术，如放置失败，可直接延长切口，经右胸行体外循环直视下补救［38-39］。

本次Meta分析结果显示:两组在手术成功率、残余分流发生率、手术花费比较中并无差别，术后总并发症发生率、手术时间、总住院时间、术后住院时间比较中经皮封堵组均优于经胸封堵组。经皮封堵与经胸封堵疗效相当，经胸封堵手术入路行程短，需在胸壁做一小切口，使封堵更加可靠安全的同时对患者产生了一定损伤，在术后并发症发生率也高于经皮封堵，同时也延长了患者的术后康复时间。放射线引导经皮ASD封堵术对ASD位置分型有严格的纳入标准，只适用于缺损典型的、边缘完整的患者，并不适合所有分型的ASD。对于不满足经皮封堵适应证的患者，可考虑经胸封堵作为代替治疗方案。

研究的局限性:纳入研究分组多按照患者意愿及房缺具体分型决定，研究结果未比较两种术式在适应证上的差别。部分纳入研究术后随访时间仅做定性描述且失访率未知。结局指标手术时间的比较中敏感性分析示合并效应值受单个研究影响较大，稳定性有待提升。由于存在许多医疗道德、伦理方面的原因，以及无法采用盲法进行分组，纳入研究缺乏RCT，可能对本研究结果的论证强度造成影响。

综上所述，放射线引导下经皮封堵与超声引导下经胸封堵治疗ASD在手术成功率、残余分流和住院花费上并无差别，经皮封堵虽然使患者暴露在放射线下，但对患者创伤较小，术后并发症少且恢复时间较快。如何在减少术中放射量的同时扩大手术适应证，也是我们需要考虑的问题。以上结果仍需大样本的实验结果以及更多高级别的证据来支持验证。