替吉奥对比卡培他滨在晚期乳腺癌疗效及安全性的Meta分析

林飞帆 石学军 王春光

摘要：目的  对替吉奥与卡培他滨在晚期乳腺癌的疗效及安全性进行Meta分析。方法  计算机检索Pubmed、The Cochrane Library、EMbase、CKNI、万方数据库，按照纳入和排除标准筛选文献和提取资料后，采用 RevMan 5.3 软件进行Meta分析。结果  最终纳入12篇文献，包括829例患者。Meta分析结果显示，替吉奥较卡培他滨能有效改善晚期乳腺癌疾病控制率，差异有统计学意义[OR=1.64（1.12，2.40），P=0.01];而二者客观缓解率比较，差异无统计学意义[OR=1.34（0.99，1.81），P=0.05];安全性方面：替吉奥在恶性呕吐[OR=0.32（0.16，0.65），P=0.002]、手足综合症[OR=0.14（0.06，0.30），P<0.00001]发生率低于卡培他滨，差异有统计学意义。结论  在治疗晚期乳腺癌方面，替吉奥与卡培他滨相比能有效改善疾病控制率，在恶性呕吐及手足综合症方面具有更良好的安全性。

关键词：替吉奥;卡培他;晚期乳腺癌;Meta分析

中图分类号：R737.9                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.10.029

文章编号：1006-1959（2019）10-0091-04

Abstract：Objective  To conduct a meta-analysis of the efficacy and safety of Tiggio and capecitabine in advanced breast cancer. Methods  The Pubmed， The Cochrane Library， EMbase， CKNI， and Wanfang databases were searched by computer. After screening and extracting data according to inclusion and exclusion criteria， meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software. Results  A total of 12 articles were included， including 829 patients. Meta-analysis showed that Tiggio was more effective than capecitabine in improving the control rate of advanced breast cancer， and the difference was statistically significant [OR=1.64 （1.12， 2.40）， P=0.01]; The difference was not statistically significant [OR=1.34 （0.99， 1.81）， P=0.05]; safety： Tiggio in malignant vomiting [OR=0.32 （0.16， 0.65）， P=0.002]， hand-foot syndrome [ The incidence of OR=0.14 （0.06， 0.30）， P<0.00001] was lower than that of capecitabine， and the difference was statistically significant. Conclusion  In the treatment of advanced breast cancer， tiggio can effectively improve the disease control rate compared with capecitabine， and has better safety in malignant vomiting and hand-foot syndrome.

Key words：Tiggio;Capecita;Advanced breast cancer;Meta-analysis

目前癌癥是全世界发病率和死亡率的主要原因之一[1]。其中乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤[2]。自2005年以来，全球乳腺癌的发病率保持相对平稳。在2013年，乳腺癌占新癌症的29%，占女性癌症死亡的14%[3]。在我国，乳腺癌是高发病率病种，自上世纪90年代以来，其发病率增长速度是全球发病率的两倍多，特别是在城市地区尤为严重[4]。化疗是晚期乳腺癌重要的治疗方法。在NCCN指南中，卡培他滨是晚期乳腺癌常见的化疗方案[5]。卡培他滨以5-氟尿嘧啶的前药模式通过口服途径进入人体，在肿瘤激活下，通过三步酶途径转化为5-氟尿嘧啶发挥抗肿瘤效用[6]。替吉奥是第四代口服氟尿嘧啶，它结合了5-FU前药替加氟与吉马西尔（CDHP）和奥替卡西尔钾（OXO）两个调节剂[7]。本研究采用Meta分析的方法系统评价替吉奥与卡培他滨在乳腺癌中的疗效与安全性，以期为临床提供循证学依据。

1资料与方法

1.1文献检索  计算机检索Pubmed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI，万方数据库，搜索吉奧与卡培他滨在乳腺癌中的随机对照临床试验，英文检索词包括：“S-1”“Tegafur”“Gimeracil”“Oteracil Porassium Capsules”“Capecitabine”“Mammary cancer”“Breast cancer”;中文检索词包括：“替吉奥”“卡培他滨”“乳腺癌”，并根据入选文献的参考文献进一步扩大检索，检索时限均为各数据库建库起至2018年 9月。

1.2文献纳入与排除标准

1.2.1 研究类型  国内外公开发表的随机对照临床试验，语种限制为中、英文。

1.2.2研究对象  ①确诊为晚期乳腺癌的患者;②患者身体条件可耐受化疗;③种族、年龄、性别不限。

1.2.3干预措施  ①试验组为替吉奥单药口服，对照组为卡培他滨单药口服。②试验组为替吉奥+其他药物化疗，对照组为卡培他滨+其他药物化疗，除替吉奥与卡培他滨外，其余化疗药物种类、剂量、用法均相同。

1.2.4结局指标及疗效判定  结局指标包括：①客观缓解率（ORR）;②疾病控制率（DCR）;③不良反应：依据实体肿瘤的疗效评价标准1.1 版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST Version 1.1）进行疗效判定。

1.2.5 排除标准  ①相关结局指标缺失;②重复发表的文献。

1.3文献数据提取及质量评价  由两名研究者独立按照文献纳入排除标准对文献进行筛选，提取相关数据，对存在分歧的地方进行讨论并由第3名研究员判定。纳入的文献采用Cochrane Hand book 5.1.0推荐的偏倚风险评估工具评价纳入研究质量。如遇分歧通过讨论或参考第3位研究者意见决定。

1.4统计学方法  采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。以比值比（OR）及其 95%可信区间（CI）为效应量。首先分析各纳入研究的临床异质性，然后采用？字2检验分析其统计学异质性。P>0.1 时可认为多个同类研究间具有同质性，选用固定效应模型进行分析;当P<0.1，且I2>50%时，选用随机效应模型合并分析。

2结果

2.1纳入文献结果  初检出文献447篇，经逐层筛除最终纳入12篇文献，共计829例患者。筛选过程，纳入研究基本信息见表1，偏倚风险。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 ORR  共纳入了12项[8-19]研究，共计829例患者，结果显示两组间客观缓解率比较，差异无统计学意义[OR=1.34（0.99，1.81）]，P=0.05]。

2.2.2 DCR  共纳入了11项[8-18]研究共计693例患者，结果显示两组DCR比较，差异有统计学意义[OR=1.64 （1.12，2.40），P=0.01]。

2.2.3 不良反应  ①恶性呕吐：共纳入9项[9，10，12，14-19]研究共计620例患者，结果显示两组间比较，差异有统计学意义[OR=0.32（0.16，0.65），P=0.002];手足综合症：共纳入了10项[9-16，18，19]研究，共计718例患者。两组间比较，差异有统计学意义 [OR= 0.14 [0.06， 0.30]，P<0.00001]。

3讨论

替吉奥是第四代口服氟嘧啶衍生物，包括3种药理化合物：①替加氟（FT），一种抗代谢剂，吸收后转化为抗癌剂氟尿嘧啶（5-FU）;②吉马西尔（5-氯-2，4-二氢），羟吡啶或CDHP，其降低5-FU在肝脏中的降解;③奥替拉西钾（Oxo），其降低5-FU在胃肠道中的磷酸化，摩尔比为1∶0.4∶1。CDHP是二氢嘧啶脱氢酶的抑制剂，主要在人体肝脏中进行代谢，约降解80%的5-FU，并保持5-FU水平高于最低有效浓度。5-脱氧氟嘧啶通过胸腺嘧啶磷酰化酶在肿瘤中转化为5-FU的活性形式[20]。替吉奥在上述的药理毒性下发挥抗肿瘤效用。

替吉奥在多种恶性肿瘤中均发挥重要的抗肿瘤作用。在日本进行的一项头颈部恶性肿瘤的Ⅱ期临床试验中，替吉奥同步放化疗其临床完全缓解率是64.4%，中位随访3.52年，3年局部无进展生存率为62.2%，3年无进展生存率为60%，3年总生存率为64.4%[20]。一项替吉奥在NSCLC的Meta分析中， S-1组无进展生存率的汇总危险比为0.98（95%CI：0.88～1.09;P=0.69），总生存率的汇总危险比为0.98，结果显示，S-1为基础的方案效果较好，作为标准的胃癌术后化疗用药，其疗效已经在很多临床研究中被肯定[21，22]。研究表明对卡培他滨耐药的晚期乳腺癌患者，应用替吉奥仍表现出较高反应率，明显延长无病生存期[23]，但目前NCCN指南中并未把替吉奥写入乳腺癌治疗指南，这项研究旨在为替吉奥在晚期乳腺癌中的应用提供循证医学依据。

本研究的局限性在于纳入的文献较少，总样本量不高;多数研究未描述随机方法、是否采取盲法及是否对分配方案进行隐藏，存在偏倚可能性较大;本研究主要集中于亚洲患者，可能存在人种局限性。

综上所述，与卡培他滨相比，替吉奥在晚期乳腺癌中能有效提高疾病控制率，在恶性呕吐及手足综合症具有更良好的安全性。

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收稿日期：2019-2-21;修回日期：2019-2-30

编辑/肖婷婷