摆药机药盒中阿卡波糖的稳定性分析

戴文鑫 梁健成

1977年，德国拜耳公司的Schmidt 研究员发现了α-糖苷酶—阿卡波糖（Bayg5421）与α-淀粉酶抑制剂—BAYe4609[1]。随后，相关报道证实阿卡波糖可降低餐后血糖，改善餐后高胰岛素血症、高三酰甘油血症，并且首次报道该药物具有腹胀、肛门排气增多、腹泻等轻微不良反应，而高碳水化合物饮食可增加该不良反应发生[2-3]。阿卡波糖主要通过抑制小肠壁细胞刷状缘的α-糖苷酶活性，延缓肠道内寡糖、双糖或多糖（抑制蔗糖酶、麦芽糖酶、糊精酶和葡萄糖淀粉酶）的降解，从而延缓葡萄糖和果糖吸收，以达到降低餐后血糖的效果[4]。

随着药房信息化、自动化发展，越来越多的住院药房的单剂量口服摆药也由原来的手工摆药变为摆药机自动分包。摆药机的引入显著提高了住院药房口服药的摆药效率和准确率，同时原来即拆即摆即服，24 h 内即可把拆零药物消耗掉的摆药模式也演变成现在由摆药机提前将药品拆零进行单剂量分包装的摆药模式。但摆药机中的药品储存盒并不是一个完全密闭环境，对于一些储藏条件要求较高的药物会产生一定影响。在保持相同室内温度和湿度环境下，本研究就摆药机药盒中拆零的进口和国产阿卡波糖片在不同存储时间下外观性状进行比较，并采用高效液相色谱法（HPLC）测定其含量，计算百分标示量，以评价摆药机药盒中的进口和国产阿卡 波糖的稳定性。

1 仪器与试剂

1.1 仪器

BP211D 单盘分析天平（SARTORIUS）；高效液相色谱仪系统（LC-10ATvp 泵，SPD-10Avp 紫外检测器，CTO-10ASvp 柱温箱，LC-solution 色谱工作站）。

1.2 试剂与试药

国产阿卡波糖（杭州中美华东制药有限公司，批号：1708106），进口阿卡波糖（拜耳医药保健有限公司，批号：BJ41467），阿卡波糖标准品（中国食品药品检定研究院，含量：96.6%），磷酸氢二钠（分析纯，天津市大茂化学试剂厂），磷酸二氢钠（分析纯，广东省台山市粤侨试剂塑料有限公司），乙腈（色谱纯，赛默飞世尔科技有限公司），纯化水（自制）。

2 方法与结果

2.1 性状比较

在室温25 ℃和相对湿度60%环境下，将进口和国产阿卡波糖拆零放于同一摆药机相同药盒中，并将药盒放入摆药机，分别保存1 d、3 d、6 d、8 d、10 d、15 d，与密封包装现拆零的阿卡波糖的外观性状进行比较。拆零储存于摆药机药盒中的进口和国产阿卡波糖随着储存时间增加均由原来的白色变成了灰黄色。

2.2 色谱条件

优利特C18柱（4.6 mm×250 mm）；流动相：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾600 mg、无水磷酸氢二钠279 mg，加水溶解并稀释至1000 ml）∶乙睛=93∶7；流速：1.5 ml/min；检测波长：210 nm；柱温：30 ℃；进样量：20 μl[5]。在上述色谱条件下测定，见图1。

2.3 线性关系考察

精密称取阿卡波糖对照品0.3726 g，加适量水置于25 ml 容量瓶中溶解，加水定容至刻度制成每毫升1.4396 mg 的标准品储备液；分别精密量取0.5、1.0、1.5、2.0、2.5 ml，置于10 ml 容量瓶中，加流动相定容至刻度，摇匀。精密吸取20 μl 注入液相色谱仪，记录峰面积。阿卡波糖在0.072～0.36 mg/ml 范围内，色谱峰面积（A）与浓度（C）呈良好的线性关系，回归方程：y=2398 684.2713x+7619.6353，（R2= 0.9996）。

2.4 精密度试验

取上述对照品溶液重复进样5 次，每次20 μl，阿卡波糖所得峰面积的相对标准偏差（RSD）为0.57%。

2.5 重复性试验

精密称取同一批样品5 份，按上述色谱条件来测定其峰面积，阿卡波糖RSD=0.70%。

2.6 稳定性试验

取同一批样品的供试品溶液，在室温下放置2、4、6、12、24 h 后测定，峰面积的RSD 为1.2%（n=5），说明供试品溶液至少在24 h 内稳定。

2.7 回收率试验

精密称取相当于阿卡波糖约40、50、60 mg 的新拆零样品粉末（各3 份），置于200 ml 量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，每次20 μl 注入HPLC 仪。测得平均回收率99.46%，RSD= 0.87%。

2.8 百分标示量测定

在室温25 ℃和相对湿度60%环境下，将进口和国产阿卡波糖各3 批若干拆零放于同一摆药机药盒中，并将药盒放入摆药机，分别保存1 d、3 d、6 d、8 d、10 d、15 d，按时间各取3 批，每批10 片样品，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿卡波糖50 mg），置于200 ml 量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，照2.2 项下色谱条件，每次20 μl 注入HPLC。见表1。

2.9 加速实验

将进口和国产阿卡波糖拆零后立即通过摆药机分包，每包10 片，在（30±2）℃、相对湿度为（75±5）%条件下放置在室内，进行加速实验。分别在1、2、3 d 各取3 包样品，按2.8 方法检测百分标识量。见表2。

3 讨论

阿卡波糖百分标示量测定实验中，药盒中的国产阿卡波糖片的百分标示量在第10 天已降低至89.46%，低于药品有效期百分标示量的要求；而进口的阿卡波糖片的百分标示量也于第15 天降至90.70%，虽然还未低于效期要求，但可预见的是，很快将降低到效期要求以下。两种阿卡波糖的光泽度均明显降低，外观颜色由白色变为暗黄色。由此可见，机摆药盒的储存条件无法保证阿卡波糖的长期存放。

对于摆药机分包好的药品，通常会在24 h 内使用完毕。若患者忘记服用，在病房等普通保存环境下，分包好的药品若对环境影响较敏感，则易见光分解、发生氧化等变化，数天后继续使用会药效导致降低甚至失效，影响治疗[5]。

图1 阿卡波糖高效液相色谱图

药品包装是保证药品质量的重要因素，离开药品包装就失去了其原本最适合的储存环境，对药物的质量维护是相当不利的。拆除原包装后的药物，储存环境发生了很大变化，不可能再是一个密闭、密封、干燥的储存环境，不能达到说明书要求的存储条件。因此容易发生各类物理化学变化，使药品发生变色、变质、吸潮、分解等，而且这些环境因素的影响是相互促进、共同作用的[6]。药品原包装拆除后，由于储存条件的改变，药品各方面质量指标受到不同程度影响，因此不可能达到原包装规定的有效期[7]。剥离原包装加入机摆药盒的药物亦是如此[8]，会出现以下质量问题：1）药品外观性状的改变；2）药品水分超标，尤其是易潮解药品；3）药品药物含量降低，尤其是见光易分解、易被氧化分解药物；4）微生物污染，甚至引起药品变质；5）不良反应增加。上述情况均会导致药品有效期发生改变，药效降低或失效[9]，甚至导致毒性增加。阿卡波糖是一种对温度敏感、易碱解、易被氧化分解的药物[10]。机摆药盒内的空间并非密闭空间，与外界存在着空气交换[11]。已经加入到机摆药盒中的药物，若不能在短时间内消耗完，在机摆药盒里储存较长时间，会使药物污染变质。而由于国产的阿卡波糖储存条件要求高于进口产品，其稳定性也略低于进口产品，实验结果中也体现了这一点，所以在机摆药盒中保持药效的时间也短于进口产品，因此需引起高度关注。为了保证摆药机所分包药品的质量，需严格控制摆药机所处环境的温度、湿度，相对湿度应控制在45%～65%，并做好日常记录维护[12-13]。将摆药机安装于独立的带空调的房间，并定期更换摆药机以及机摆药盒内的干燥剂，确保药品质量[14]。其次，日常工作中要根据摆药机统计的每日消耗量，做好药品的拆零计划，缩短拆零药品的流通周期，以3～5 d 为宜，保证药品质量[15]。对于一些易被氧化分解的药物应特别注意减少单次加药数量，增加加药次数，杜绝其在机摆药盒内的长期存放。本研究选择了拆零后易变色的阿卡波糖进行检测，然而，拆零后稳定性受极大影响的药物有多种，如丙戊酸钠、阿莫西林克拉维酸钾、门冬氨酸钾镁等。随着摆药机逐渐应用于各大医院，药品生产厂家应根据自身产品模拟相关环境做出对应的稳定性测试，为各医院的拆零药品质量提供数据支持。

表1 不同存储时间下样品的百分含量结果

表2 样品加速实验的百分含量结果