晚期非小细胞肺癌化疗及化疗联合吉非替尼 治疗的临床疗效及药物经济学分析

斯日古楞 杨 宏 乌日汗 杨宏昕

肺癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤。目前，我国肺癌的发病率为53.57/10 万，同期死亡率则高达45.57/10 万，居我国恶性肿瘤发病率和死亡率第一位[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）是最为常见的一种，统计结果显示，肺癌患者中80%以上为NSCLC[2]。采用传统化疗方案治疗效果较差，难以有效提高患 者的生命质量，以化疗为主的全身治疗是目前使用最为广泛的治疗晚期NSCLC 的方法。以铂类为基础的联合化疗方案虽然具有较为显著的临床疗效，但其所需治疗费用较高，给患者家庭造成较大经济负担，因此其应用于晚期NSCLC 治疗受到较大局限。靶向治疗在晚期NSCLC 治疗中占据重要地位，常见靶向治疗药物为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药（EGFR-TKI），如吉非替尼、厄洛替尼等。临床治疗早期NSCLC 以化疗方案为主，只有EGFR 基因18、19、20、21 位点突变才采用靶向药物进行治疗[3]。为了获得更好的治疗效果，晚期EGFR 基因特定位点突变的肺癌患者可以采用化疗联合靶向药物治疗NSCLC，但对此治疗方案的药物经济学评价尚无文献报道，临床实际应用中，不仅仅需要考虑药物的治疗效果，还需重视患者的经济状况以及身体状况等，有效结合上述条件选择最为有效的治疗方案。采用药物经济学分析方法对药物治疗过程中的用药问题以及医疗费用分配问题进行分析，可确保用药方案具有客观经济学依据[4]。已有研究针对不同化疗方案[5]和不同EGFR-TKI 治疗方案[6]分别利用药物经济学方法进行分析，得出疗效及经济学均合适的治疗方案，但对化疗联合EGFR-TKI 方案的药物经济学研究鲜有报道。

我们采用成本-效果分析方法，对化疗及化疗联合吉非替尼治疗晚期NSCLC 患者的的临床疗效及药物经济学进行分析，制订晚期NSCLC 最为合适的治疗方案，为临床治疗提供合理的选择。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年10月至2018年10月内蒙古自治区人民医院收治的晚期NSCLC 患者89 例为研究对象，所选患者均符合2015年版中国原发性肺癌诊疗规范中关于NSCLC 的相关诊断标准[7]。其中，男52 例，女37 例，年龄36～77 岁，中位年龄56 岁；病理类型：腺癌65 例，腺鳞癌24 例；临床分期均为Ⅳ期，52 例患者有吸烟史；体能状态评分（PS）：0～1 分58 例，2 分27 例，3 分4 例。

纳入标准：经病理学检查确诊为晚期NSCLC 患者；预计生存期在3 个月以上；未接受手术治疗；入院前患者均未接受放疗以及化疗治疗且不存在化疗禁忌证；治疗依从性较好患者；随访时间均大于6 个月，没有失访或者在随访调查的过程中退出的患者；均符合内蒙古自治区人民医院医学伦理委员会相关要求，均签署了知情同意书。

排除标准：同时接受放射治疗、化疗以及其他抗肿瘤治疗患者；哺乳期以及妊娠期患者；合并其他恶性肿瘤患者；实验室检查异常患者。

1.2 分组与治疗

根据治疗方案不同对89 例患者进行分组，采用多西他赛、顺铂联合吉非替尼治疗的52 例患者为试验组，多西他赛联合顺铂治疗的37 例患者为对照组。

对照组患者给予多西他赛75 mg/m2，第1 天，静脉滴注；顺铂75 mg/m2，将药物平均分为3 份连续用药3 d（第1、2、3 天），静脉滴注治疗。试验组在对照组治疗基础上同时口服吉非替尼，1 次/d，250 mg/次，于餐前1 h 或餐后2 h 服用。两组患者均以治疗3 周作为1 个治疗周期，平均化疗时间为3 个治疗周期。共计使用多西他赛900 mg，顺铂120 mg，吉非替尼2 500 mg。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效指标根据RECIST 1.1 标准评价疗效，于化疗3 个周期后进行。其中，CT 检查下病灶完全消失为完全缓解（CR）；CT 检查下所有可测量病灶直径相加之和低于基线≥30%为部分缓解（PR）；CT检查下病灶变化介于PR 和PD 之间为病情稳定（SD）；CT 检查下所有可测量病灶的直径相加之和增加≥20%为疾病进展（PD）。有效率（RR）通过CR+PR 计算得出，疾病控制率（DCR）通过CR+PR+ SD 计算得出[8]。

1.3.2 不良反应评价指标药物不良事件采用NCICTC 3.0 版标准进行评价。以严重程度为分界标准，将不良反应分为5 级。Ⅰ～Ⅱ级可以自行恢复，不需要治疗，无治疗费用产生；Ⅲ～Ⅳ级需要停止使用治疗药物，并根据患者情况制订针对性干预措施，产生医疗费用；Ⅴ级为死亡[9]。

1.4 成本确定

依据《中国药物经济学评价指南（2011 版）》，药物经济学的成本是指消耗医疗资源的总价值，包括直接医疗成本、直接非医疗成本和间接成本及隐性成本[10]。直接非医疗成本是指患者的交通费、食宿费等，间接成本是指陪护患者的时间成本，隐性成本是指治疗对患者造成的精神上和生理上的痛苦所产生的费用。由于直接非医疗成本、间接成本和 隐性成本计算的不确定性及复杂性，本研究成本主要由化学药物费用、靶向药物费用组成。两组患者药品费用差距较大，其他费用差距较小，故只计算患者的药品费用。为使分析结果具有可比性和参考意义，所有药品费用均按照2018年4月内蒙古自治区人民医院药品零售价格计算，药品生产厂家、生产批号、规格以及单价见表1。

表1 药品相关信息统计

1.5 统计学分析

采用SPSS 20.0 统计软件进行数据分析，计数资料用率表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

于化疗3 个周期后对患者的治疗效果进行比较分析，两组患者的RR、DCR 比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者临床治疗效果比较

2.2 不良反应发生情况比较

两组患者消化道反应和骨髓抑制反应发生率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），均无死亡病例。见表3。

表3 两组患者不良反应比较[例(%)]

2.3 治疗总成本及成本-效果分析

将患者住院治疗期间的所有治疗费用均计入成本中，总成本主要由化学药物、靶向药物费用组成， 见表4。试验组患者的成本-效果比高于对照组，见表5。

表4 两组患者治疗成本比较(元)

表5 两组患者成本-效果比较

2.4 敏感性分析

随着经济的发展以及医疗改革的深入，药品费用随时会发生波动，在敏感性分析过程中可以通过取消药品零售价格加成15%的降价方法进行敏感性分析。当药物费用下降15%时，其分析结果与上述C/E 相符。

表6 敏感性分析

3 讨论

肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位， 女性发病率占第二位，死亡率占第二位。肺癌的病因至今尚不完全明确，大量资料表明，长期大量吸烟与肺癌的发生有非常密切的关系。已有的研究证明：长期大量吸烟者患肺癌的概率是不吸烟者的10～20 倍，开始吸烟的年龄越小，患肺癌的几率越高。此外，吸烟不仅直接影响本人的身体健康，还对周围人群的健康产生不良影响，导致被动吸烟者肺癌患病率明显增加。城市居民肺癌的发病率比农村高，这可能与城市大气污染和烟尘中含有致癌物质有关。因此应该提倡不吸烟，并加强城市环境卫生工作。肺癌治疗主要有化学疗法，放射治疗，手术治疗等。其中，化疗是肺癌的主要治疗方法，90%以上的肺癌需要接受化疗治疗。化疗对小细胞肺癌的疗效无论早期或晚期均较肯定，甚至有约1%的早期小细胞肺癌通过化疗治愈。化疗也是治疗非小细胞肺癌的主要手段，化疗治疗非小细胞肺癌的肿瘤缓解率为40%～50%。化疗一般不能治愈非小细胞肺癌，只能延长患者生存和改善生活质量。化疗分为治疗性化疗和辅助性化疗。化疗需根据肺癌组织学类型不同选用不同的化疗药物和不同的化疗方案。化疗除能杀死肿瘤细胞外，对人体正常细胞也有损害，因此化疗需要在肿瘤专科医生指导下进行。近年化疗在肺癌中的作用已不再限于不能手术的晚期肺癌患者，而常作为全身治疗列入肺癌的综合治疗方案。化疗会抑制骨髓造血系统，主要是白细胞和血小板的下降，可以应用粒细胞集落刺激因子和血小板刺激因子治疗。化疗分为治疗性化疗和辅助性化疗。

肺癌中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变主要发生在胞内段编码结构域（外显子18～21），包括外显子19 的缺失突变（delE746-A750）和外显子21 点突变（L858R），两者占所有EGFR 激酶突变的90%以上，与对表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）的敏感性有关；此外，还有外显子18 点突变（G719S）以及外显子20 插入突变，前者属于EGFR-TKI 的敏感突变而后者与EGFR-TKI 的耐药有关，发生率均在5%左右[3]。通常情况下，EGFR 突变的NSCLC 患者对TKI 的治疗较敏感。EGFR-TKIs 通过与ATP 或底物竞争性结合胞外的配体结合位点，阻断EGFR 分子内酪氨酸的自身磷酸化及酪氨酸激酶的活化，抑制EGFR 同源或与ERBB3 异源二聚体的形成，从而抑制EGFR 激活，阻止下游信号转导，抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡、抑制血管生成和转移。

对于晚期NSCLC，诊断的同时常规进行EGFR基因突变检测，尤其是腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌[11]。EGFR-TKI 具有疗效确切、不良事件轻微、口服给药等优点，中国晚期原发性肺癌诊治专家共识（2016年版）指出，对于EGFR-TKI 敏感突变的晚期NSCLC 可选择EGFR-TKI 作为一线治疗药物[12]。但因晚期NSCLC 进展较快，靶向药物具有耐药现象，单纯使用靶向药物并不能获得理想的治疗效果，需要使用化疗药物控制肿瘤发展，然而国内外对于化疗方案联合EGFR-TKI 治疗方案的经济学评价研究较少[10-11]。本研究在以往研究基础上，进一步探讨化疗联合EGFR-TKI 治疗方案的经济学和不良反应特点。

药物经济学评价是指通过对不同药物治疗方案进行测量、对比、分析以及评价，从而为临床用药以及疾病防治提供指导。成本-效果分析法则通过分析单位成本增加与单位疗效增加的关系，研究如何用最低的成本获得最佳的治疗效果。目前关于不同化疗方法以及靶向药物治疗方法的药物经济学评价研究较多，需注意的是，目前国内关于靶向药物治疗晚期NSCLC 的经济学评价较少，泰国关于吉非替尼、厄洛替尼、培美曲塞以及多西他赛二线治疗晚期NSCLC 的研究显示，两年获得的质量调整生命年（QALY）分别为0.1745、0.1745、0.1715 和0.1606，所消耗的医疗成本分别为$6237、$8229、$9092 和$6483，吉非替尼具有绝对优势[13]。

部分研究比较了维持期安慰剂组与吉非替尼治疗的经济效益，研究结果显示，选用吉非替尼维持治疗晚期NSCLC 患者可以节约更多资金，与维持期安慰剂治疗进行比较更为划算[14]。此外，Chouaid 等[15]也开展了这方面的调研，调研结果显示，整个法国范围内，每例NSCLC 患者所需治疗费用为（45 140.3±23 405.1）美元，整个治疗过程中吉非替尼所需药物费用仅为（4788.5±1607.8）美元，占据总治疗费用的10.7%，因此从经济学上来讲吉非替尼属于晚期NSCLC 患者可接受的治疗药物。Ⅲ期临床试验（IPASS）表明，吉非替尼在含EGFR 突变东亚患者的治疗中作用效果优于化疗，是首选治疗药物，是目前75 岁以上EGFR 突变NSCLC 患者的最佳治疗药物[16]；Ⅳ期临床试验表明，吉非替尼属于二线治疗药物，患者在治疗过程中不易出现各类不良反应，耐受性较好，此外，其对于延长患者的生存时间具有重要作用[13]。

针对不良反应，本研究对两组药物治疗方案进行评价，胃肠道反应是两组患者较常见的不良反应，基本均为Ⅰ～Ⅱ级，患者可耐受，未出现其他严重不良反应，未增加患者医疗成本，两组的不良反应发生率比较差异无统计学意义。有研究报道，皮疹、腹泻、皮肤干燥、瘙痒等是EGFR-TKI 的主要不良反应[17]。

根据本研究结果可知，单独使用多西他赛联合顺铂方案的单位效果所需的成本、增量成本-效果比最低，所以仅从经济学角度分析，多西他赛联合顺铂方案优于多西他赛+顺铂联合吉非替尼方案。但多西他赛+顺铂联合吉非替尼方案的有效率较高，故患者经济许可情况下，可以选择多西他赛+顺铂联合吉非替尼方案。

由于临床实际情况较为复杂，不同药物治疗方案适合不同人群，不同药物在不同患者之间代谢情况不同，其血药浓度也应结合具体情况考虑，这要求临医师应根据实际情况，同时结合临床药师药物经济学、代谢动力学、药理学等实验结果进行分析后，选择合适的药物治疗方案。值得注意的是，本研究对患者的随访调查时间较短，需延长对患者的随访时间，获得更多数据以进行深层次的研究。