早期狼疮性肾炎给予自拟清热祛瘀益肾汤联合环磷酰胺治疗的效果评价

孙军院

(陕西航天医院 肾病内分泌科, 陕西 西安, 710000)

肾炎为免疫性疾病引起的肾脏免疫损害，占系统性红斑狼疮疾病综述的50%以上[1]。本病多发于20～40岁年轻女性[2]。发病初期患者可出现血尿、蛋白尿、高血压伴腰酸等表现，若患者得不到及时治疗，随着病情进展可演变为肾病综合征、尿毒症等，引起患者死亡。免疫抑制剂及激素治疗为早期狼疮性肾炎的主要治疗手段，然而药物可引起皮肤刺痛、烧灼感、瘙痒、脱发等表现，同时对生殖系统具有一定毒性，存在治疗不彻底、治疗依从性差等问题，因此探讨更为安全有效地治疗方案有着重要的临床意义。组近年来，中医治疗狼疮性肾炎的方法不断增加，辩证治疗的优势逐渐显现。本院在近年来收治的50例狼疮性肾炎患者的治疗中给予自拟清热祛瘀益肾汤联合环磷酰胺治疗，取得显著效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年5月—2018年5月在本院接受治疗的100例早期狼疮性肾炎患者作为研究对象，患者均经病理诊断确诊，符合美国风湿病学会制定的系统性红斑狼疮(2006年)[3]以及《狼疮肾炎的诊断、辩证分型及疗效评定》[4]中相关诊断标准。入选患者符合以下标准: ① 实验室检查、临床资料完整; ② 首次治疗; ③ 治疗依从性良好; ④ 意识、精神正常，且具备一定的沟通能力; ⑤ 对本次研究知情且签署知情同意书。排除标准: ① 有相关药物成分过敏史者; ② 心、脑、肝、肺等重要器官严重障碍者; ③ 其他疾病引起的肾炎; ④ 合并自身免疫性疾病、血液系统疾病以及严重感染患者; ⑤ 妊娠期及哺乳期女性; ⑥ 肾萎缩患者; ⑦ 中途退出者。按照随机数字表达法将患者分为观察组与参考组，各50例。观察组中，男20例，女30例，年龄20～52岁，平均(36.47±3.33)岁; 病理组织分型为Ⅱ型21例, Ⅲ型16例, Ⅳ型13例; 病程1～8个月，平均(5.97±1.55)个月。参考组中，男19例，女31例; 年龄20～53岁，平均(36.52±3.39)岁; 病理组织分型为Ⅱ型20例, Ⅲ型17例, Ⅳ型13例; 病程1～8个月，平均(5.81±1.50)个月。本研究经医院伦理委员会审核通过, 2组患者临床资料差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

参考组接受环磷酰胺注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32020857)治疗，单药静脉注射剂量按体表面积每次500～1 000 mg/m2, 将环磷酰胺注入生理盐水20～30 mL内，静脉注射, 1次/周，连用2周，休息1～2周后重复。观察组在此基础上采用本院自拟清热祛瘀益肾汤治疗: 基础药方为生地黄20 g、鳖甲20 g、黄芪30 g、玄参20 g、赤小豆15 g、牡丹皮15 g、茯苓15 g、当归15 g、薏苡仁15 g、蒲公英10 g、玉米10 g; 辩证治疗方: 血尿明显者加用地榆12 g, 关节疼痛严重者加入豨莶12 g、牛膝12 g, 水肿尿短赤者加车前子10 g, 壮热口渴严重者加石膏60 g。每天1剂，清水煎至200 mL, 早晚分服。由于环磷酰胺对尿路可产生较大刺激，因此用药时鼓励患者多饮水，同时密切观察患者骨髓功能、肝肾指标变化等。警惕中毒性肝炎、心肌炎及肺纤维化等不良反应的出现。连续治疗3个月为1个疗程, 1个疗程结束后，评价治疗效果及各指标变化。

1.3 观察指标

① 分别于治疗前、后抽取患者空腹上肢肘静脉血，以全自动生化检测仪对患者血清肌酐、24 h尿蛋白定量、血尿酸及血清尿素氮水平进行检测，观察各指标变化; ② 疗程结束后，以系统性红斑狼疮疾病活动度(SLED-AI)评分[5]评价患者病情康复情况: 基本无活动(0～<5分)、轻度活动(5～<10分)、中度活动(10～<15分)、重度活动(≥15分)。③ 以生活质量(SF-36)评分[6-9]评价患者治疗期间生活质量。本量表涉及生理机能、躯体疼痛、生理职能、精力、一般健康状况、情感职能、社会功能以及精神健康共8个维度，各条目相加得分为实际得分，经换算为最终得分。满分100分，分数越高则表明患者健康状况越好。④ 采用中医证候评分评价患者症状改善情况，其中皮下瘀斑、衄血尿血、两目干涩、四肢不温、全身乏力等为主要症状，纳少腹胀、小便不黄、大便干结等为次症，按照无、轻、中、重4级标准对上述症候进行评分(0、1、2、3分)，评分越高，表示其症状越严重，反之越轻微。⑤ 记录治疗期间2组患者的不良反应发生情况。⑥ 疗效判定: 分为完全缓解(血白蛋白高于35 g/L, 24 h尿蛋白定量低于0.15 g, 血肌酐水平增加幅度不超过基线水平的15%, 尿沉渣检验正常，主要症状显著改善)、部分缓解(与治疗前比较，血白蛋白水平有所增加, 24 h尿蛋白定量为0.15～3.00 g, 肾功能改善不明显，主要症状得到一定程度缓解)、无效(血白蛋白升高水平低于30 g/L, 尿蛋白定量不变或者大于3.00 g, 血肌酐高出基线水平15%以上，临床症状无改善、加重或者治疗中断)，治疗总有效率为完全缓解率与部分缓解率之和。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 治疗效果比较

观察组治疗总有效率为96.00%(48/50), 其中完全缓解32例(64.00%)、部分缓解16例(32.00%)、无效2例(4.00%), 参考组治疗总有效率为78.00%(39/50), 其中完全缓解23例(46.00%)、部分缓解16例(32.00%)、无效11例(22.00%), 2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 治疗前、后肾功能指标比较

治疗前, 2组血清肌酐、24 h尿蛋白定量、血尿酸及血清尿素氮水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 疗程结束后，观察组各项指标水平均显著优于参考组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前、后肾功能指标比较

与参考组比较, *P<0.05。

2.3 SLED-AI评分比较

治疗后，观察组SLED-AI评分为(4.49±0.50)分，参考组SLED-AI评分为(6.32±0.52)分，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 SF-36评分比较

疗程结束后，观察组SF-36评分为(79.89±5.58)分，参考组SF-36评分为(66.68±6.70)分，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.5 中医证候积分比较

观察组皮下瘀斑、衄血尿血、两目干涩、四肢不温、全身乏力主要症状积分显著低于参考组(P<0.05), 见表2。

表2 2组中医证候积分比较 分

与参考组比较, *P<0.05。

2.6 不良反应比较

观察组患者用药期间均未见任何不适症状，参考组治期间3例脱发、2例尿道感染, 2例绝经，不良反应发生率为14.00%, 2组不良反应发生率差异有统计学意义(P<0.05)。3个月后复查2组患者肝功能、肾常规及尿常规等，均未见异常。

3 讨 论

系统性红斑狼疮多发于育龄期女性，可隐匿发病亦可急骤发病，病程较长，部分患者无自觉症状，多是在出现水肿后就诊，而绝大多数肾脏累及的患者在发病1～4年内出现各种临床表现。西医认为本病的发生是由内源性(自身)抗原所引起的免疫复合物性疾病，患者伴有T细胞功能紊乱。研究[10-12]发现，患者血清内可查出抗双链DNA、抗DNA抗体等多种抗自体组织成分抗体。近年来，随着研究的不断深入，人们发现体液变化(病毒触发因素、细菌内毒素以及脂多糖触发因素、自体组织破坏释放DNA)、细胞免疫、遗传因素等与本病的发生亦有重要关联。免疫复合物激活补体系统沉着于肾组织时，可引起系列免疫损伤的炎症反应，造成局部组织细胞坏死，毛细血管通透性、血管内凝血增加。此外，在免疫发病机制中T细胞功能紊乱亦有参与，T细胞的数量减少、功能下降，而辅助性T细胞的活性增高，体液免疫亢进。而病毒感染、遗传因素等可能造成DNA抗原暴露，正常免疫屏障功能被破坏，进而激发系列环节，导致本病的发生。西医对本病尚无特效治疗办法，多以皮质激素为主要治疗药物，然而长期大剂量使用激素类药物所引起的并发症及副作用为临床面临的一个重要问题。同时，部分患者运用大剂量激素治疗后，病情控制效果并不理想，因此本病的治疗仍为临床难题。环磷酰胺为临床第一个使用的“潜伏化”广谱抗肿瘤药物，可利用肝脏线粒体酶使自身带有细胞毒性，从而抑制细胞分化、杀伤细胞，造成细胞凋亡，达到较为理想的治疗效果。然而部分患者用药后，受抵抗力下降、过度劳累以及感染等因素影响，病情反复，狼疮再次活动，因此在狼疮性肾炎的治疗中，预防复发为改善预后必须解决的关键问题[13-15]。 此外，该药物具有生殖系统毒性，可引起精子缺乏、停经等，因此在临床中应用受限。

近年来，祖国医学在多种难治性疾病的治疗中发挥着巨大优势，越来越多的学者主张在免疫抑制剂治疗的同时配合中药对症治疗，以达到理想的效果。祖国医学并无狼疮性肾炎的病名，依照患者体征、症状，可将其归于“腰痛”“风水”“蝴蝶斑”“劳淋”“阴阳度”“眩晕”及“肾寒”等范畴，认为本病病机为先天禀赋不足、肾阴亏虚、阴阳失调、房劳过度或者病后劳复导致阴虚燥热、肾精亏虚，外感六淫，尤以风、燥、火、湿四邪侵袭肌表为外因，内外因共同作用下，造成伤津耗气、热毒血热，进而造成阻塞经络、气滞血瘀、脏腑亏虚而发病，其中阴虚燥热、肾精亏虚为本，伤津耗气、外感邪气、热毒血瘀、血行不畅为标，因此在治疗中应以散瘀解毒、清热凉血为治疗原则。本研究中，观察组在西医治疗的基础上给予患者本科室自拟清热祛瘀益肾汤进行治疗，方中生地黄可泻火滋阴、凉血滋阴，鳖甲具备滋阴清热、退热除蒸、软坚散结功效，清透力强，且直入血分透邪热外出，二者为君药，具凉血滋阴、清热解毒功效。方中黄芪具有补气利水、固表托毒功效，玄参可补虚生津、清热凉血，赤小豆清热解毒、利水消肿，上述3味药物可利湿化浊、益气扶正，有效保护肾功能。当归具有活血止痛、养血散瘀功效，丹皮可祛瘀、清热、凉血，药物与鳖甲配伍使用，可佐以散瘀凉血效果。茯苓具有健脾凝心、利水渗湿、顾护中焦功效，玉米须可利水通淋、消肿，蒲公英清热解毒，薏米具有健脾清热、利湿功效，上述4种药物联合使用可扶正祛湿、利湿健脾，共为佐药，诸药联合使用，共奏凉血散瘀、清热解毒的效果。同时，现代药理学证实，生地黄具有抗过敏、抗炎作用，还能够促进肾上腺皮质激素的合成，对内分泌产生积极影响; 鳖甲中含有丰富的微量元素，从中提取出的生物活性物质，具有抗辐射作用[16-18], 可提高免疫功能。黄芪在消除蛋白尿方面效果显著，生地黄具有提高机体抵抗力、免疫功能以及消除病毒持续感染、清除氧自由基等功效。本研究结果显示，观察组治疗总有效率显著高于参考组(P<0.05), 表明在西医激素药物治疗的同时配合清热祛瘀益肾汤辩证施治，能够达到理想的治疗效果。治疗后，观察组血清肌酐、24 h尿蛋白定量、血尿酸及血清尿素氮等主要肾功能指标显著改善，且优于参考组(P<0.05), 分析原因，与药物成分中生地黄的药理作用有关，药物能够抑制足细胞Ⅳ胶原表达，抑制细胞外基质的聚集，有效降低血清内肌酐、血尿酸等，对肾脏形成一定保护作用，延缓肾病的进展。

SLED-AI评分为临床评价系统性狼疮的重要指标，通过临床表现、精神症症状、主要症状、并发症等多方面对疾病影响进行评价。本研究结果显示，观察组治疗后SLED-AI评分显著低于参考组(P<0.05)。同时，观察组患者生活质量SF-36评分显著高于参考组(P<0.05), 表明在西医激素药物治疗的同时配合清热祛瘀益肾汤治疗狼疮性肾炎效果确切，同时中药中有些药物成分可抑制西药毒性，减少不良反应的发生及对患者生活质量的影响。本研究中，观察组用药期间未见不良反应，参考组治疗期间出现7例不良反应，差异显著(P<0.05)。分析原因，中西医联合治疗能够有效减轻激素药物毒性，减少不良反应的发生。观察组患者治疗后主要中医症状积分显著低于参考组(P<0.05)，表明药物联合治疗在缓解患者临床症状方面效果显著。

综上所述，自拟清热祛瘀益肾汤联合环磷酰胺治疗早期狼疮性肾炎具有显著效果，可有效改善患者主要症状，延缓肾病进展，提高患者生活质量，且提高用药安全性。然而本次研究尚存在一定缺陷，如在取样时，由于患者症状不明显，因此其具体病程尚无法完全明确，同时狼疮性肾炎极易反复发作，而受到研究时间的限制未能对患者进行长期随访，还需要进一步完善。