新生儿脓毒性休克治疗前后血清肌酸激酶同工酶、α-羟丁酸脱氢酶、前白蛋白水平变化及临床意义

张森山, 罗明海, 付扬喜, 程光清, 贺 蓉

(陕西省安康市中心医院儿童医院 儿科, 陕西 安康, 725000)

新生儿脓毒症是新生儿科常见的一种危重症疾病，系由感染所致全身炎症反应综合征，严重者可造成多器官功能衰竭，病死率极高，预后差[1]。早产儿、极低体质量新生儿易发生脓毒症。脓毒性休克是由脓毒症所致休克类型，又称感染性休克，患儿常伴不同程度低血压表现，有报道[2]显示儿科急诊病例中，脓毒性休克患儿病死率为10%～50%，是新生儿重症监护室(NICU)患儿常见死亡原因，而早期确诊并给予积极干预措施是降低脓毒性休克患儿病死率及致残率的关键。目前尚未确立反映脓毒性休克患儿机体代谢及严重程度的有效指标，既往认为脓毒性休克患儿在感染、缺氧、缺血及酸中毒状态下常伴不同程度的脏器功能受损，导致机体代谢障碍[3]。肌酸激酶同工酶(CK-MB)是早期诊断心肌损伤的特异性指标, α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)则为酮体氧化利用过程中关键酶，主要分布于心肌及脑组织，对心肌损伤有较高的敏感性[4]。Sharawy等[5]发现，CK-MB、α-HBDH在脓毒性休克患儿急性期均呈明显上调表现，可反映心肌损伤严重程度。前白蛋白(PA)则为由肝细胞合成的负急性时相蛋白，具备维持血浆胶体渗透压、清除自由基、运输药物及多种小分子物质等功能，属非特异性宿主防御物质，在急性感染时血清PA浓度快速降低，且以细菌性感染更为显著，早期被认为是细菌感染的特异性标志物[6]。为探讨新生儿脓毒性休克治疗前后血清CK-MB、α-HBDH、PA水平的变化及临床意义，本研究对120例脓毒性休克患儿及40例正常健康新生儿展开相关分析，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2015年1月—2017年4月本院收治的120例脓毒性休克新生儿纳入病例组。纳入标准: 满足2012国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南[7]中脓毒性休克诊断及分度标准，伴不同程度低灌注、低血压、乳酸酸中毒、无尿或少尿[尿量<0.5 mL/(kg·h)]、器官功能障碍等表现; 收缩压较基础值降低超过40 mmHg但收缩压不低于40 mmHg或1 h内静脉补液超过40 mL/kg但仍存在血压下降需使用血管活性药物维持血压正常; 心率超过180次/min; 日龄3～28 d; 患儿家属均知情且自愿签署研究同意书; 本研究经医院伦理委员批准。排除标准: 孕母合并严重妊娠期高血压或免疫系统疾病者; 先天性心肝肾肺器质性功能障碍或凝血功能异常者; 合并自身免疫性功能障碍者。病例组中，男79例，女41例; 出生时间3～28 d, 平均(12.5±5.7) d; 早产儿21例，足月小样儿20例，足月儿79例；体质量1 250～4 040 g, 平均(2 651.7±600.4) g; 轻度脓毒性休克56例，重度脓毒性休克64例。另选择同期于医院分娩的40例正常健康新生儿作为对照组，常规生化检查、各项相关检查结果正常，无感染，其中男28例，女12例; 出生时间3～27 d, 平均(12.7±6.1) d; 早产儿5例，足月小样儿6例，足月儿29例; 体质量1 375～4 170 g, 平均(2 670.8±590.7) g。2组性别、年龄、体质量等资料比较，差异无统计学意义(P> 0.05)。

1.2 方法

① 治疗方法。病例组患儿入院后均参照中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南[8]接受对症治疗，给予液体复苏、扩容、广谱抗菌药物、血管活性药物、糖皮质激素、营养支持、呼吸支持、补液等对症干预。② 实验室指标测定。病例组患儿在入院时及治疗2周后均采集外周空腹静脉血2 mL, 对照组新生儿于体检当日清晨采集，采用速率法测定血清CK-MB、α-HBDH水平，试剂盒购自福州迈新生物科技有限公司，采用速率散射比浊法测定血清PA水平，试剂盒购自南京威特曼生物科技有限公司，均严格参照试剂使用说明进行操作，仪器为AU-5800型全自动生化分析仪(购自美国Beckman-Coulter公司)，并记录病例组患儿CK-MB、α-HBDH、PA恢复正常时间及住院时间。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 2组入院时血清CK-MB、α-HBDH、PA水平比较

病例组入院时血清CK-MB、α-HBDH水平显著高于对照组, PA水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。

2.2 病例组不同严重程度患儿入院时血清CK-MB、α-HBDH、PA水平比较

病例组中，轻度脓毒症休克患儿入院时的血清CK-MB、α-HBDH水平显著低于重度组，血清PA水平显著高于重度组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

2.3 病例组不同时点血清CK-MB、α-HBDH、PA水平比较

与入院时比较，病例组治疗2周后的CK-MB、α-HBDH显著降低, PA水平显著上升，差异有统计学意义(P<0.05), 见表3。

表1 2组入院时血清CK-MB、α-HBDH、PA水平比较

CK-MB: 肌酸激酶同工酶; α-HBDH: α-羟丁酸脱氢酶; PA: 前白蛋白。与对照组比较, *P<0.05。

表2 病例组不同严重程度患儿入院时血清CK-MB、α-HBDH、PA水平比较

CK-MB: 肌酸激酶同工酶; α-HBDH: α-羟丁酸脱氢酶; PA: 前白蛋白。与轻度脓毒性休克组比较, *P<0.05。

表3 病例组患儿不同时点血清CK-MB、α-HBDH、PA水平比较

CK-MB: 肌酸激酶同工酶; α-HBDH: α-羟丁酸脱氢酶; PA: 前白蛋白。与入院时比较, *P<0.05。

2.4 病例组实验室指标恢复时间及住院时间比较

病例组中，重度脓毒症休克患儿CK-MB恢复时间、α-HBDH恢复时间、PA恢复时间及住院时间均显著长于轻度脓毒症休克患儿，差异有统计学意义(P<0.05), 见表4。

表4 病例组实验室指标恢复时间及住院时间比较 d

CK-MB: 肌酸激酶同工酶; α-HBDH: α-羟丁酸脱氢酶; PA: 前白蛋白。与轻度脓毒性休克组比较, *P<0.05。

3 讨 论

脓毒性休克是NICU患儿常见死因，新生儿免疫系统尚未发育完全，免疫功能差，极易发生感染，引起全身广泛性炎性反应，且病情进展快，极易引起器官功能受损，导致机体代谢障碍，使心肌严重损害，增加死亡风险[9]。脓毒性休克新生儿不同于成人，其心肌损伤多由多途径引发，造成心肌细胞微小结构受损，最终致心脏收缩或舒张功能损害，通常无典型表现，大部分患儿无自觉症状，或仅表现为面色苍白、呼吸短促等症状，心电图虽可反映脓毒性休克患儿心肌损伤状况，但缺乏特异性，且存在滞后性，部分患儿在心肌损伤早期即出现各类心电图异常表现[10]。相对而言, C-反应蛋白、降钙素原等生物学标志检测虽被医师认可并应用于临床，但其在脓毒症诊断方面的特异性及敏感度欠佳[11]。而早期识别脓毒症性休克，明确心肌损伤程度，并给予及时、科学、充分的治疗是降低脓毒性休克患儿病死率及改善其预后的关键。目前尚未完全明确新生儿脓毒性休克发生的确切机制，较多研究者[12-13]认为新生儿机体感染及心功能不全是造成患儿心肌损害及引起组织缺氧的根本原因，机体感染后大量炎症因子及内毒素释放，加重心肌细胞损害，同时组织缺氧引起大量自由基释放，超出新生儿机体清除能力，并增加脂质过氧化反应，导致机体出现氧化损伤，引起心肌细胞功能受损，且随病情进展，心肌细胞受损程度加重，出现水肿、凋亡及坏死，导致细胞膜通透性提升，引起心肌酶谱表达上调。因此，目前认为监测脓毒性休克患儿心肌酶谱的变化可预测其心肌损伤程度及病情进展状况。

CK-MB、α-HBDH均为分布于心肌的酶类，其中CK-MB大部分存在于心肌细胞胞浆内，少量分布于骨骼肌细胞胞浆内，是早期反映心肌损伤的特异性指标，在心肌损伤5 h左右上升，并在24 h内达到峰值，在2～3 d内恢复至正常水平[14]。本研究发现，脓毒性休克新生儿入院时血清CK-MB水平显著高于正常健康新生儿，且病情加重, CK-MB水平随之上升，治疗后则显著降低，且轻度脓毒性休克患儿CK-MB恢复正常时间较重度患儿短，提示CK-MB对脓毒性休克患儿心肌损伤诊断有较高的敏感度，且可反映病情变化情况。分析其机制，可能为: 脓毒性休克患儿发生全身炎症反应综合征所致炎症瀑布效应可激活中性粒细胞、巨噬细胞，直接损害心肌细胞; 采用大剂量血管活性药物在增加组织氧耗的同时会导致心肌细胞缺氧及坏死，可进一步加重心肌细胞受损，引起心肌运动功能减退，造成CK-MB表达上调。α-HBDH为酮体氧化利用过程中关键酶，主要分布于心肌、脑组织及肾脏组织内，正常状态下肝组织内α-HBDH活性较低，当α-HBDH水平上升通常提示心肌、脑及肾脏组织细胞缺氧、坏死[15]。本研究发现，脓毒性休克新生儿入院时α-HBDH水平显著上升，且以重度脓毒性休克患儿α-HBDH上升最为显著，提示脓毒性休克患儿病情越严重，其心肌细胞膜破坏越明显，心肌酶释放增加, α-HBDH水平升高越明显。同时，治疗后患儿α-HBDH水平显著降低，且轻度脓毒性休克新生儿α-HBDH恢复正常时间较重度短，提示脓毒性休克患儿血清α-HBDH水平的变化与病情严重程度及临床治疗效果存在密切联系。

PA为肝脏合成的负急性时相反应蛋白，在维持机体内环境平衡、改善微循环、清除氧自由基等方面均有重要作用。研究[16]发现，大部分脓毒性休克患儿伴不同程度低蛋白血症表现。有学者[17]指出，脓毒性休克患儿严重感染时PA分解加速、肝脏合成PA速率降低是引起低蛋白血症的重要原因。也有研究者[18]发现，在机体感染条件下, PA分解速率加快，机体释放大量炎症介质，毛细血管通透性增加，导致血清PA渗漏至血管外，同时炎症及感染均可造成肠道黏膜破坏，导致其通透性提升，促使大量PA渗漏至肠道外，引起血清PA水平降低。王龙廷等[19]表示，危重症患者在进展为全身炎症反应的时间内，其毛细血管PA渗透能力上升，而低蛋白血症可导致血浆胶体渗透压降低，导致组织间隙液体滞留，降低有效循环血量，引起多脏器功能不全。此外，PA降低会影响抗体合成，导致各类酶释放减少，活性降低，进一步降低机体免疫能力，增大感染风险[20]。本研究结果显示，与正常健康新生儿比较，脓毒性休克患儿血清PA水平显著降低，且重度脓毒性休克患儿降低幅度高于轻度者，而给予对症处理后，患儿血清PA水平显著上升，且以轻度脓毒性休克患儿PA恢复正常时间较短，提示PA在脓毒性休克发病中有重要作用，且与患儿病情变化及治疗反应有关，可将其作为预测新生儿脓毒性休克病情变化的依据。

综上所述，脓毒性休克新生儿血清CK-MB、α-HBDH水平较高, PA水平较低，且上述指标的变化均与脓毒性休克病情变化及治疗效果有关，故可将其作为评估脓毒性休克患儿病情进展及治疗反应的依据。