青光眼视神经M通路损害的研究进展Research advances on M pathway damage of optic nerve in glaucoma

2019-06-04刘丹霞

实用临床医药杂志 2019年10期

刘丹霞, 余乔, 2, 张旺, 曲勃

(1.中国医科大学附属第四医院中国医科大学眼科医院辽宁省晶状体重点实验室, 辽宁沈阳, 110001;2. 贵州省人民医院, 贵州贵阳, 550002)

青光眼是一种以视神经萎缩和视野缺损为共同特征的疾病，为全球第一位不可逆致盲眼病。2013年在全世界40～80岁的人群中青光眼患病率为3.54%, 预计到2020年青光眼患者数将达到7 600万, 2040年将达到11 180万，约60%青光眼患者分布于亚洲[1]。随着社会经济的发展、诊疗技术的提高、生活节奏的改变、文化水平的提高，青光眼疾病谱发生着变化。有研究[2]显示原发性开角型青光眼(POAG)的患病率与原发性闭角型青光眼(PACG)相当，甚至略高。青光眼性视神经病变是原发性青光眼的核心问题，各种类型青光眼共同的病理结局是视网膜视神经损害，临床表现为特征性视神经萎缩，组织学改变为视网膜神经节细胞变性、凋亡。有研究发现，青光眼性视神经病变还伴有视觉通路上外侧膝状体及初级视皮质的跨突触神经元变性。大量研究[3]证实早期青光眼的视盘及视网膜结构改变先于视野改变。Kerrigan等[4]研究表明，标准视野计检测出现缺损前，至少25%～35%视网膜神经节细胞丢失，提示以标准自动视野计检查确诊青光眼时，青光眼的病程已非早期。青光眼虽然是世界第二大致盲眼病，但大多数青光眼患者通过合理治疗，将眼压降低到“靶眼压”水平，完全可以减缓和阻止青光眼性损害的进一步发展[5]。视网膜神经节细胞主要包括大细胞和小细胞，分别对应不同功能的传导通路——M通路和P通路。M通路和P通路在生理学上的功能差异很大，早期青光眼倾向于损害M通路功能，可通过探测青光眼引起的黄斑区M通路功能损害变化，来达到早期诊断青光眼的目的。本研究就青光眼M通路损害研究的新进展综述如下。

1 视觉通路概述

视路由视神经、视交叉、视束、外侧膝状体、视放射及枕叶视皮质组成。

1.1 M通路和P通路

视网膜神经节细胞传导的神经通路有M通路和P通路。M通路: 视网膜神经节大细胞(M细胞)→外侧膝状体腹侧大细胞层→V1直接或经V2→V5╱MT+→后顶叶视皮质。P通路: 视网膜神经节小细胞(P细胞)→外侧膝状体背侧小细胞层→V1→V2→V4→下颞叶视皮质。

M细胞与P细胞分别具有各自不同的特点。M细胞轴突直径较大，在视网膜的分布比P细胞稀疏，但感受野比P细胞大很多，主要在图形视觉中起重要作用; P细胞在视网膜的分布比较密集且数量多，但感受野比M细胞小，主要与颜色信息处理有关。二者从视网膜到视觉中枢的通道中形成独立平行且功能不同的两条通路。M细胞的轴突投射到外侧膝状体腹侧的大细胞层，外侧膝状体大细胞层的轴突投射到初级视皮质的4Cα层; P细胞的轴突投射到外侧膝状体背侧的小细胞层，外侧膝状体小细胞层的轴突投射到初级视皮质的4Cβ层[6-7]。这两条通路继续向高级视皮质投射时，其独立性相对减弱[8], 但仍保存相对应的皮层优势通路——视觉背侧通路和视觉腹侧通路。视觉背侧通路多由M细胞通路介导，经V2或V1直接传递到MT+/V5, 再向枕顶叶皮质投射。视觉腹侧通路多由P细胞通路介导，由V1经V2传递至V4, 再向颞下叶皮质投射[9]。

1.2 M通路和P通路的功能

M通路和P通路生理学上的功能差异很大。M通路传导速度较快，主要传递亮度信号，低空间频率变化，低对比度变化，高时间频率变化，对高度运动敏感，对动态属于持续反应，基本无色觉[9]; 空间累加属于混合性。P通路传导速度较慢，主要传递色彩信号，高空间频率变化，色彩对比度变化，低时间频率变化，对慢速运动敏感[9], 对动态属于瞬间反应，空间累加属于线性。

1.3 M通路和P通路的损害

M通路细胞数目少，代偿能力差，相比P通路更容易受到影响; 多项研究[10]证实早期青光眼倾向于首先损害M通路功能。多种动物实验显示，青光眼和眼压慢性升高首先导致较大视神经节细胞的受损, Shou T等[11]在慢性高眼压猫模型中发现视网膜神经节细胞的密度、大小、最大树突野半径、树突长度都有所缩小, α型神经节细胞树突的缩小比β型细胞更显著; 在视网膜及外侧膝状体中，随着时间的延长细胞密度下降，并且大细胞比小细胞更容易受损。Ito Y等[12]在日本青光眼猴模型中发现在高眼压状态下的第2周，首次观察到外侧膝状体M细胞层神经元丢失，第12周时首次观察到外侧膝状体P细胞层神经元丢失，说明在高眼压状态下虽然M层细胞和P层细胞均有受损，但在早期M层细胞比P层细胞更易受损。随后Shimazawa等[13]在短尾猴青光眼模型中同样发现早期青光眼大细胞层受损程度要重于小细胞层。人类中M细胞与P细胞相比差距更大，青光眼中轴突较大的视神经节细胞更容易早期受累和丢失，人类青光眼的临床病理报告显示，外侧膝状体核和视皮层存在神经退化，青光眼病例中M细胞神经元显著少于相应年龄的对照者。尸检原发性开角型青光眼患者发现外侧膝状体的体积较年龄匹配的正常人明显减少且大细胞层减少得更明显[14]。Sun等[15]研究发现，大细胞性通路的对比增益标记和对比敏感度明显降低，而对小细胞性通路的影响较小。Wen W[16-17]在研究中同样证实了青光眼易于选择性损害大细胞通路。

上述动物实验、人青光眼及视觉电生理学的研究表明, M通路损害更早且更严重，探测M通路功能有利于早期青光眼损害的发现，可以建立一种通过探测M通路功能来评判视神经功能的方法，为早期发现青光眼损害提供依据。

2 视觉诱发电位

人眼视网膜受到视觉信息刺激后，在视锥、视杆细胞内引起光化学及光电反应，产生电位改变，形成神经冲动，传给双极细胞、视网膜神经节细胞，经由视神经、视交叉、视束、外侧膝状体、视放射终止于大脑皮层的距状裂视觉中枢。这个过程可用电生理学方法记录下来。视觉电生理是对视网膜至视觉中枢功能的系统检查法，能用客观无损的方法测量人类视觉功能。

传统视觉电生理包括眼电图(EOG)、视网膜电图(ERG)、视觉诱发电位(VEP)。ERG包括全视野ERG、图形ERG(PERG)和多焦ERG(mfERG); VEP包括闪光VEP(F-VEP)、图形VEP(P-VEP)及多焦VEP(mfVEP)。临床最常用的是P-VEP和F-VEP, 可替代方法较少，操作相对简单，患者顺应性强，操作时间较短，成本低。VEP测量大脑皮层枕叶区对视刺激发生的生物电反应，反映了视网神经节细胞至视觉中枢的整条通路的功能状态，是一种检测视神经通路损伤的客观检查方法[18]。传统的视觉诱发电位在视神经、视路疾病中应用广泛，但各种疾病引起的视网膜神经节细胞损伤及视神经损伤都会使VEP出现潜伏期延迟、振幅降低[19-20], 因此限制了传统视觉诱发电位在青光眼功能评估中的应用。