冠状动脉慢血流患者脂蛋白相关磷脂酶A2及超敏C反应蛋白的变化

邱 敏, 徐少华, 姜 海, 龙明智

(南京医科大学第二附属医院 心内科, 江苏 南京, 210011)

冠状动脉慢血流(CSF)是指在冠状动脉造影检查过程中冠状动脉主要分支无明显狭窄(狭窄程度<40%), 而冠状动脉远端血流充盈延迟的现象[1], 由Tambe等[2]在1972年首次报道。慢血流患者多表现为休息时反复发作的胸痛症状，与心肌缺血、危及生命的心律失常、心源性猝死、急性冠脉综合征等临床表现相关[3-4], 在行常规冠状动脉造影患者中发生率为1%～7%[5]。最近的研究[5]表明，炎症反应、早期动脉粥样硬化、微血管和内皮功能障碍、小血管疾病和血液成分异常可能参与CSF的病理、生理过程。

C反应蛋白是人体最主要的、最敏感的非特异炎症标志物，而高敏C反应蛋白(hs-CRP)则更为精确和敏感。国内外研究[6]早已表明, hs-CRP水平对冠心病患者心血管不良事件风险具有重要的预测价值。脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)是血管特异性炎症生物标志物，参与动脉粥样硬化的病理、生理过程。既往临床研究[7-8]表明, Lp-PLA2水平与心血管疾病的发病及严重程度有一定的相关性，但与CSF现象的相关性报道较少。本研究探讨CSF患者Lp-PLA2、hs-CRP的水平变化及其与CSF的关系，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年7月—2018年12月因胸痛发作而怀疑冠心病在南京医科大学第二附属医院行冠状动脉造影患者125例，其中65例患者诊断为冠状动脉慢血流，设为CSF组。诊断标准: 冠状动脉造影血管无明显狭窄(狭窄程度<40%); 校正的心肌梗死溶栓治疗(TIMI)帧数大于27帧(回放速度为30帧/s); 3支评价血管中至少有1支存在血流减慢可诊断为CSF。另随机选取同期冠状动脉造影血管正常且血流正常的患者60例为对照组。2组患者均排除冠状动脉明显异常、既往有心肌梗死、冠脉痉挛、冠脉扩张及溶栓治疗后、急性冠状动脉综合征、心肌病、中重度心脏瓣膜病、充血性心力衰竭、肝肾功能不全、急慢性感染、未控制的高血压(收缩压>160 mmHg或舒张压>105 mmHg)、慢性阻塞性肺病或肺源性心脏病、免疫性疾病、结缔组织病、恶性肿瘤、6个月内有重大创伤或手术史等继发因素。

1.2 样本采集及测定

冠状动脉造影前，患者行全面基线评估，包括性别、年龄、体质量指数(BMI)、吸烟史、既往病史、冠心病家族史以及用药史，测量患者血压、心率，行心电图等检查。采集清晨空腹静脉血测量生化指标，应用免疫比浊法检测血浆Lp-PLA2水平，仪器为南京诺尔曼NORMAN-1生化分析仪，试剂盒为南京诺尔曼生物科技有限公司提供的Lp-PLA2商品试剂盒, Lp-PLA2正常值为<175 ng/mL。

1.3 冠状动脉血流测定方法

采用标准Judkins技术从桡动脉或股动脉途径行冠状动脉造影。采用校正的TIMI血流记帧法判定冠状动脉血流速度[9]。至少1支冠状动脉TIMI血流记帧法计数(TFC)>27帧判定为慢血流。平均TFC为通过3个主要冠状动脉的TFC的总和除以3来计算。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 2组患者基线资料及实验室指标比较

2组患者年龄、性别、BMI、吸烟状况、既往史、冠心病家族史、诊室血压和临床用药方面比较无显著差异(P>0.05), 见表1。与对照组相比, CSF组患者的Lp-PLA2、hs-CRP和尿酸水平均显著升高(P<0.05)，其余血液生化指标无显著差异(P>0.05), 见表2。

2.2 TFC值及CSF中涉及的冠状动脉分布

与对照组相比，CSF患者的左前降支、左回旋支和右冠状动脉的校正TFC值和平均TFC值显著更高(P<0.01)，见表3。65例CSF患者中，有48例患者LAD存在慢血流, 25例患者LCX存在慢血流, 31例患者RCA存在慢血流。所有CSF患者中，有24例患者3支血管都存在慢血流, 2支血管慢血流患者有18例，单支血管慢血流患者有23例。

表1 2组患者一般资料比较

CSF: 冠状动脉慢血流; BMI: 体质量指数;

ACEI: 血管紧张素转换酶抑制剂; ARB: 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。

表2 2组患者实验室结果比较

CSF: 冠状动脉慢血流; Lp-PLA2: 脂蛋白相关磷脂酶A2。

与对照组比较, *P<0.05。

进一步行Pearson相关性分析显示, CSF患者血浆Lp-PLA2水平与平均TFC显著相关(r=0.522,P<0.001), 且随着CSF中涉及的冠状动脉数量的增加, Lp-PLA2的水平逐渐增加，其中3支血管、2支血管、单支血管CSF患者以及对照组的Lp-PLA2水平依次为(217.44±46.86)、(194.39±35.35)、(172.93±41.88)、(165.83±49.11) ng/mL, 3支血管、2支血管与对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。

2.3 CSF的影响因素

对相关危险因素Lp-PLA2、hs-CRP和尿酸水平行Logistic回归分析以评估对CSF的影响, Lp-PLA2水平(OR=1.009,P=0.046)、hs-CRP水平(OR=1.071,P=0.048)与CSF独立相关。Pearson相关性分析表明, Lp-PLA2与hs-CRP显著正相关(r=0.407,P<0.001)。ROC曲线显示，血浆Lp-PLA2可能是CSF的特异性预测因子，曲线下面积为0.676(95%可信区间为0.582～0.770,P=0.001)。

表3 TFC值及慢血流中涉及的冠状动脉分布

TFC: 心肌梗死溶栓治疗血流记帧法计数; CSF: 冠状动脉慢血流。

与对照组比较, **P<0.01。

3 讨 论

目前, CSF的病理生理机制尚未完全明确，动脉粥样硬化和炎症可能在CSF的病理生理过程中起重要作用。Pekdemir等[10]研究发现, CSF患者的冠状动脉血流储备分数显著降低，通过血管内超声观察到在心外膜动脉中常见有纵向延伸的大量钙化灶，并且CSF患者的内膜厚度增加。atirolu Ö等[11]发现，尾加压素Ⅱ是参与动脉粥样硬化血管重塑的重要多肽，在CSF患者中也显著升高。炎症在动脉粥样硬化的所有阶段都起着重要作用，炎症参数的异常可能是内皮功能障碍的指标，二者都有促进冠状动脉慢血流作用。研究[12-14]证实, CSF现象与血小板/淋巴细胞比例、红细胞压积、肿瘤坏死因子-α、hs-CRP和同型半胱氨酸等炎症相关指标异常有关。

Lp-PLA2是磷脂酶A2超家族成员，也被称为血小板活化因子乙酰水解酶，主要是由巨噬细胞、T淋巴细胞、单核细胞以及动脉粥样硬化病变中的肥大细胞等分泌的酶。Lp-PLA2主要与循环中的低密度脂蛋白(LDL)结合，推测与LDL的氧化修饰和动脉内膜炎症反应的发展有关[15-16]。Lp-PLA2通过水解LDL产生溶血磷脂酰胆碱与游离氧化脂肪酸这两种重要炎症因子，这些因子损伤血管内皮，单核细胞聚集在血管内膜并转化进入巨噬细胞，最终吞噬氧化性LDL形成泡沫细胞，导致动脉粥样硬化斑块的形成; 同时, Lp-PLA2可能通过对炎症因子的激活反馈刺激巨噬细胞产生更多的Lp-PLA2[17], 这种循环加速了动脉粥样硬化的进展，增加了心血管事件的风险。因此, Lp-PLA2参与动脉粥样硬化的多个阶段，并且可作为预测冠心病(CHD)患者临床结局的生物标志物。2012年，美国和欧洲指南[18-19]建议将Lp-PLA2测量结果纳入患者心血管风险评估方案。

大量临床研究证实，升高的Lp-PLA2与心血管事件的发生显著相关，是影响预后的独立危险因素。Maiolino等[20]研究表明，Lp-PLA2活性可预测高风险白种人冠心病患者的心血管事件和急性冠脉综合征事件。Yang等[21]研究发现，冠心病患者血浆Lp-PLA2浓度明显高于对照组，特别是急性冠状动脉综合征患者。血浆Lp-PLA2浓度与中国患者的CHD独立相关。最近的一项荟萃分析[16]包括15项研究共30 857名参与者，结果表明更高的Lp-PLA2活性或浓度与CHD患者的心血管事件独立相关。然而，关于Lp-PLA2与冠状动脉慢血流关系的报道很少。本研究中，作者发现CSF组血浆Lp-PLA2水平、hs-CRP水平显著高于对照组，且Lp-PLA2和hs-CRP水平存在显著正相关。这些研究结果表明血浆Lp-PLA2引起的炎症反应、内皮功能障碍和动脉粥样硬化可能在CSF的发病机制中起作用。此外，回归分析证实血浆Lp-PLA2水平是CSF的独立预测因子。随着CSF中涉及的冠状动脉数量的增加, Lp-PLA2的血浆水平增加，作者推测多支血管受累可能表现为更严重的弥漫性疾病，预后可能更差，未来的随访研究需要证实这个假设。

综上所述，与冠状动脉解剖和血流正常的患者相比, CSF患者的血浆Lp-PLA2水平更高，并且更高的Lp-PLA2水平与CSF的严重程度相关, Lp-PLA2可能成为CSF的另一种新的临床诊断生物标志物。