二氟甲烷磺酰氯的制备及应用

2019-06-04徐卫国张建君

浙江化工 2019年5期

徐卫国，张建君

（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州 310023）

二氟甲烷磺酰氯分子式：CHClF2O2S，分子量：150.5，英文名：difluoromethanesulphonyl chloride，CAS号：1512-30-7，密度：1.696 g/cm3，25℃时的蒸汽压：79.9 mmHg，闪点：5℃，沸点：84.7℃，结构式如下：

图1 二氟甲烷磺酰氯的结构

二氟甲烷磺酰氯具有非常好的化学活性，可以进行很多有用的化学反应。二氟甲烷磺酰氯与锌粉反应可以制备[1-2]二氟甲基亚磺酸锌（DFMS），它是一种非常有用的二氟甲基化试剂[3-5]，具有反应条件温和、操作简单、化学选择好以及容易放大等特点。在1-甲基-1H-咪唑作用下，三嗪基氧化吲哚化合物与二氟甲烷磺酰氯进行N-磺酰化反应，生成的N-磺酰基-3-三嗪基氧化吲哚化合物[6]是一种合成精细化学品和农用化学工业的有机中间体。不需要额外的氯源，烯烃和炔烃可用二氟甲烷磺酰氯进行直接的氯化和二氟甲硫化双官能反应[7]。二氟甲烷磺酰氯与NH2NHBoc反应制备的F2CHSO2NHNHBoc是一种空气中稳定的二氟甲基化试剂[8]，在电化学条件和二茂铁存在下，N-（芳基炔基）-N-（芳基甲基）酰胺和N-（芳基炔基）丙烯酰胺可以与F2CHSO2NHNHBoc进行串联的二氟甲基和自由基环合反应。在Cu（I）/磷酸双催化体系下，以碳酸银为关键添加剂（抑制由于原位生成的HCl引起的氢胺化副反应），二氟甲烷磺酰氯可与不活泼的烯烃进行分子内氨基二氟甲基化反应[9]。二氟甲烷磺酰氯与硫醇化合物进行的二氟甲硫基反应[10]不需要传统方法使用的过渡金属，三苯基膦就能引发反应。

本文通过文献检索，较为系统地介绍二氟甲烷磺酰氯在合成含氟医药和含氟农药中的进展情况。

1 制备方法

1.1 以HCFC-22为原料

2006年，罗地亚化学公司Saint Jalmes Laurent[11]以HCFC-22为原料经两步反应制备了二氟甲烷磺酰氯（scheme_1）：首先，在500 mL的Hastelloy高压釜中加入一当量的40%氢氧化钠水溶液与一当量的苄基硫醇以及1.1当量的HCFC-22，闭釜后，于60℃反应1 h，可得到75%收率的苄基二氟甲基硫。然后，在反应器中加入75 g水和26.1 g苄基二氟甲基硫，控制反应温度为10℃，于3 h内通入31.6 g氯气。反应毕，于室温下用氮气进行吹扫并且停止搅拌后分层。有机相经无水硫酸镁干燥、过滤，回收到37.6 g二氟甲烷磺酰氯，收率82%。

scheme 1

2010年，Savel Ev Evgenij等人[12]公开了一种以次氯酸钠替代高毒性的氯气来氧化苄基二氟甲基硫制备二氟甲烷磺酰氯的方法：于带有搅拌装置、温度计以及滴液漏斗的1000 mL圆底烧瓶中，加入36%盐酸50 mL（0.586 mol）和纯度98%的苄基二氟甲基硫89 g（0.5 mol），启动搅拌，控制反应温度15℃～30℃，滴加有效氯含量220 g/L的次氯酸钠482.0 mL（有效氯106 g，1.5 mol）。反应毕，取下层有机物进行减压蒸馏，得到64 g二氟甲烷磺酰氯，收率84.2%，产品纯度99.0%。

2016年，印度的Iyengar Sarathy等人[13]以及Moore George GI[14]也用氯氧化苄基二氟甲基硫方法来制备二氟甲烷磺酰氯进行了研究。

1.2 以HFC-32为原料

2012年，Yanovskii V A等人[15]公开了一种在四氯化碳作溶剂下，HFC-32、二氧化硫和氯气在UV辐射下进行光化学磺化反应制备二氟甲烷磺酰氯的方法（scheme_2）。光化学磺化反应可以在气相进行，也可在液相进行。产物收率可达50%以上。

scheme 2

2 应用进展

2.1 合成含氟药物

2018年，德国拜耳制药公司和德国拜耳股份公司Klar Ulrich等人[16]公开了取代二氢咪唑并吡啶二酮化合物1用作MKNK1和MKNK2抑制剂（scheme_3）来治疗增生过度障碍（如肿瘤）、炎症性疾病、自身免疫性疾病以及急性和慢性神经性疼痛。

scheme 3

2018年，日本丹茜茜子汤药业公司Kimura Hidenori等人[17]公开了磺胺类化合物2用作犬尿氨酸3-羟化酶抑制剂（scheme_4）来治疗多聚谷氨酰胺疾病（如神经性舞蹈病，脊髓小脑性共济失调等）、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、肌张力障碍、橄榄体脑桥小脑萎缩、肌萎缩、神经认知障碍、多发性硬化、癫痫、大脑局部缺血、多发性脑梗死性痴呆、抽动秽语综合征组、自闭症、重性抑郁症、双相型障碍和精神分裂症。

scheme 5

2017年，德国拜耳制药公司Graham Keith等人[18]公开了杂-1，5，6，7-四氢-4H-吲哚-4-酮类化合物3用作Bub1致活酶抑制剂（scheme_5）。

scheme 6

2017年，美国默沙东公司Rudd Michael T等人[19]公开了化合物4用作肝脏X受体β激动剂（scheme_6）来治疗炎症性疾病、阿尔茨海默氏病。

scheme 6

2017年，比利时新加拉巴哥Menet Christel Jeanne Marie等人[20]公开了化合物5用来治疗自身免疫疾病，增殖性疾病，移植排斥，涉及软骨周转损伤的疾病，先天性软骨与IL6和/或干扰素分泌过多相关的畸形和/或疾病（scheme_7）。

scheme 7

2015年，美国CORTENDO AB PUBL公司Blass Benjamin Eric等人[21]公开了4-（苯氧基甲基）-1，3-二氧戊环类化合物6作为细胞色素P450抑制剂用来治疗包括代谢综合征的皮质醇过量产生相关的疾病（scheme_8）。

scheme 8

2016年，中国南京明德新药研发股份有限公司Wu Hao等人[22]公开了化合物7作为JAK抑制剂用来预防和/或治疗炎症、治疗自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥等疾病（scheme_9）。

scheme 9

2015年，美国林伯士拉克许米公司[23]公开了化合物8用来治疗TYK2介导的疾病（scheme_10）。

scheme 10

2015年，美国美国默沙东公司[24]公开了氮杂吲唑化合物9作为LRRK2激酶的有效抑制剂可用于治疗或预防涉及LRRK2激酶的疾病，例如帕金森氏病（scheme_11）。

scheme 11

2014年，美国基因泰克公司（Genentech）和加拿大泽农医药公司[25]公开了取代的三唑并吡啶化合物10可用于治疗钠通道介导的疾病，如疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病变、慢性下背疼痛、幻肢痛和由于癌症和化疗的疼痛、慢性骨盆疼痛、复杂的局部疼痛综合症以及相关的神经痛（scheme_12）。