尿激酶静脉溶栓联合尤瑞克林对脑梗死患者血清基质金属蛋白酶-9和血管内皮生长因子水平的影响

张力锋

脑梗死具有较高的患病率、致残疾率和病死率，是导致人类残疾和病死的主要原因之一[1]。目前，本病的治疗手段主要包括恢复脑血流灌注量，减少缺血再灌注损伤和保护缺血半暗带等。尿激酶是常见的溶栓药物，其在恢复脑血流灌注量中具有重要作用。近期研究表明，尿激酶静脉溶栓即使可在某种程度上改善临床症状，但单药治疗难以最大程度改善临床疗效[2]。尤瑞克林是临床上脑梗死患者的常用药物，其主要成分是人尿激肽原酶，是经人尿所提取的由238个氨基酸组成的糖蛋白[3]。研究已表明炎症和血管内皮损伤在脑梗死发生发展过程中具有重要意义。基质金属蛋白酶-9(Matrix Metalloproteinase-9，MMP-9)是基质金属蛋白酶家族的主要成员，可参与缺血性脑卒中和继发性脑损伤后炎症改变的过程。血管内皮生长因子(Vscular Endothelial Growth Factor，VEGF)可促进血管内皮生长和新生血管的形成，进而参与脑梗死患者的病理改变过程[4]。本研究通过探讨比较单用尿激酶静脉溶栓与尿激酶静脉溶栓联合尤瑞克林对脑梗死患者血清MMP-9及VEGF水平的影响差异，旨在为脑梗死患者治疗方案的制定提供指导意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2017-01—2018-12恩施亚菲亚妇产医院急诊科收治的脑梗死患者100例作为研究对象。全部患者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中关于急性脑梗死的诊断标准[5]。采用随机数字表法将患者分为研究组和对照组，每组各50例。两组患者在性别、年龄、饮酒史、吸烟史、病变部位和合并症等一般资料之间的比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1纳入标准：年龄≥18岁，发病时间<4.5h，发作后未采用任何溶栓药物，无溶栓治疗禁忌症，美国国立卫生研究院卒中量表(National institutes of health stroke scale，NIHSS)评分≥7分，患者及其家属同意参加本研究试验并签署知情同意书和伦理志愿书。

表1 两组各50例患者一般资料比较

1.2.2排除标准[6]：年龄≥80岁，妊娠哺乳期妇女，过敏体质，对本研究所用药物过敏，近期采用纤溶剂、抗血小板聚集药物和抗凝剂等影响凝血功能的药物，合并出血性脑卒中、脑外伤、大面积脑梗死、严重意识障碍、肝肾功能障碍、血液疾病、消化性溃疡、出血、恶性肿瘤、心肺功能不全、严重感染和精神性疾病等患者。

1.3 治疗方法

1.3.1对照组：采用尿激酶静脉溶栓治疗，用法：尿激酶(广东天普医药公司生产)150万IU，加入生理盐水100ml，持续静脉滴注0.5h。

1.3.2研究组：在对照组治疗的基础上加用尤瑞克林治疗，用法：尤瑞克林(广东天普生化医药公司生产，批号：国药准字H20052065)0.15PNA 单位+生理盐水100ml，静脉滴注30min，1次/天，疗程为14天。

两组溶栓治疗后对于无脑出血的患者联合奥扎格雷钠(山东罗欣药业公司生产，批号：国药准字H20054672)80mg+生理盐水250ml，1次/天，静脉滴注；阿司匹林(商品名：拜阿司匹灵，德国拜耳医药公司生产，批号：国药准字J20080078， 100mg/片)1片，口服，1次/天。必要时结合控制血糖、血脂、血压、抗感染、纠正水电解质失衡、纠正酸碱失衡、脱水降颅内压、改善脑循环、营养神经等对症支持治疗。如患者在治疗期间发生严重不良反应，应立即停药并予以对症处理。

1.4 实验室检测指标和方法

两组患者在治疗前及治疗14天后采集肘静脉血5ml， 4℃、1 000转/min离心15min后收集上清，放入EP管内，于-80℃冰箱中保存集中检测。采用双抗夹心酶联免疫吸附法(Double Anti-sandwich Enzyme-linked Immunosorbent Assay，DAS-ELISA)测定血清MMP-9、VEGF水平。本研究使用罗氏Cobase 601全自动电化学发光免疫分析仪检测，其中MMP-9试剂盒购自美国R&D公司，VEGF试剂盒均购自德国罗氏公司。

1.5 生活质量评定和美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS)评分

参照日常生活活动能力(Activities of Daily Living，ADL)标准[8]评定生活质量，评定内容主要包括10个项目，总分值100分，分值越高提示生活质量越佳。NIHSS评定内容主要包括意识、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍等内容，总分值43分，分值越高提示神经功能越差[7]。

1.6 疗效观察

参照NIHSS评分标准[7]计算治疗总有效率，其中治疗后NIHSS评分较治疗前明显降低，且幅度≥90%为痊愈；对于治疗后NIHSS评分较治疗前降低，且幅度为46%-89%为显效；对于治疗后NIHSS评分较治疗前稍降低，且幅度为18%-45%为有效，对于治疗后NIHSS评分较治疗前无明显改变甚至增加，病情恶化甚至导致病死现象则为无效。总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.7 不良反应观察

观察并统计两组患者治疗期间出血、肝肾损伤等不良反应发生情况。

1.8 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗14天后，两组总有效率差异有统计学意义，研究组患者治疗总有效率明显高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者临床疗效比较

注：与对照组比较，1)P<0.05

2.2 两组患者血清MMP-9和VEGF水平比较

治疗前，两组患者血清MMP-9和VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组患者血清MMP-9水平明显低于治疗前，血清VEGF水平明显高于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.01)，且研究组患者血清MMP-9和VEGF水平较对照组降低或升高更明显(t=9.973、10.831，P<0.01)，见表3。

表3 两组患者血清MMP-9和VEGF水平比较

注：与同组治疗前比较，1)P<0.01；与对照组治疗后比较，2)P<0.01

2.3 两组患者NIHSS和ALD评分比较

治疗前，两组患者NIHSS和ADL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组患者NIHSS和ADL评分较治疗前明显降低或升高(P<0.01)，且研究组患者NIHSS和ADL评分降低或升高较对照组更明显(P<0.01)，见表4。

表4 两组患者NIHSS和ADL评分比较分)

注：与同组治疗前比较，1)P<0.01；与对照组治疗后比较，2)P<0.01

2.4 两组药物不良反应情况比较

两组患者均未发生肝肾损伤，药物不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组患者药物不良反应情况比较

3 讨 论

本研究以尿激酶静脉溶栓联合尤瑞克林治疗方案作为研究组，以尿激酶静脉溶栓治疗方案作为对照组，结果显示：研究组治疗总有效率明显高于对照组，NIHSS评分低于对照组，ADL评分明显高于对照组，且两组药物不良反应比较差异无显著性。提示尿激酶静脉溶栓联合尤瑞克林治疗脑梗死患者的效果更理想，能提高患者生活质量，且药物安全性较高。笔者认为：(1)静脉溶栓是脑血管再通的主要手段，可有效恢复脑供血，避免缺血再灌注损伤。在静脉溶栓治疗中，尿激酶对脑梗死具有重要的治疗作用，且能有效溶解血凝块，并具有可重复应用、无抗原性和药物不良反应低等优势[9]；(2)尤瑞克林通过激活自身激肽原酶-激肽系统，促进血管舒张素的释放，可选择性扩张脑动脉，进而改善脑组织供血，改善神经功能和生活质量，且不增加药物不良反应的发生风险[10]。相关文献证实，尤瑞克林能促进脑梗死患者新生血管形成[11]。在缺血性脑组织中加入尤瑞克林基因可有利于明显缓解缺血程度，改善缺血预适应能力[12]。谢鹏等[13]研究表明，加入尤瑞克林基因有利于减轻心肌缺血再灌注损伤程度。同时，尤瑞克林可高选择性作用于脑缺血部位，可有效扩张血管，改善脑组织微循环和脑供血状况，而对正常脑血管几乎无任何影响。因此，采用尿激酶静脉溶栓联合尤瑞克林治疗的研究组患者疗效优于单用尿激酶静脉溶栓治疗的对照组。

MMP-9属于基质金属蛋白之一，主要由中性粒细胞和单核巨噬细胞合成，可破坏血管壁，引起脑动脉粥样硬化斑块不稳定甚至破裂，最终促进脑血栓的形成。脑梗死发作后血清MMP-9水平变化已有研究，但关于静脉溶栓联合尤瑞克林对脑梗死患者血清MMP-9水平的影响研究较为罕见，且研究角度亦不同。本研究结果显示，两组治疗后血清MMP-9水平较治疗前明显降低，并以研究组的降低幅度更明显，提示尿激酶静脉溶栓联合尤瑞克林治疗方案有利于明显降低血清MMP-9水平，促进斑块平稳，改善病情程度。尤瑞克林是人尿激肽原酶，经新鲜人尿中提取后精制而成的糖蛋白，可促进激肽原释放激肽，后者具有血管活性，且和靶受体相结合，激活cGMP再灌注所致的细胞凋亡，缓解缺血诱导的神经受损，减轻炎症浸润和神经细胞凋亡进程，促进神经细胞再生[14]。同时，尤瑞克林通过高选择性扩张缺血动脉，促进侧支循环的建立，促进新生血管的生成，从而增加脑血流量和供血量。尿激酶和尤瑞克林在拮抗脑梗死患者炎症反应中具有协同作用，两者均有利于稳定动脉粥样硬化斑块，进而改善神经功能和生活质量。

VEGF是脑梗死患者病理改变的主要介质之一，其可有利于促进血管内皮细胞分裂和血管再生，且在神经功能恢复和新生血管再生具有重要的意义[15]。本研究结果显示，治疗前，两组患者血清VEGF水平比较差异无显著性，治疗后，研究组血清VEGF水平明显高于本组治疗前和对照组治疗后。提示尤瑞克林用于脑梗死患者的治疗期间可更有效地促进新生血管形成，改善神经功能和预后状况。尿激酶和尤瑞克林两药联合可有效改善脑梗死病灶区的供血，进而恢复神经功能，改善生活质量。相关研究证实，尿激酶不但有效促进病灶血管再通灌注的效果，且在静脉溶栓后联合尤瑞克林有利于促进侧支循环的建立[15]。VEGF可准确评价脑缺血患者是否有效建立侧支循环，而另有文献显示，尤瑞克林通过调节VEGF基因从而参与脑缺血再灌注损伤的过程[16]。因此，尿激酶静脉溶栓联合尤瑞克林对脑梗死患者的治疗作用机制可能与VEGF有关。

综上所述，尤瑞克林通过降低脑梗死尿激酶静脉溶栓治疗患者的血清MMP-9水平，从而有效保护血脑屏障，减轻炎症所致脑缺血损伤；并通过提高血清VEGF水平，从而促进新生血管形成，促进侧支循环的建立，增加血供，改善神经功能和生活质量。尿激酶静脉溶栓联合尤瑞克林治疗脑梗死患者的疗效满意，且药物安全性较高，值得临床推广应用。