以腹部肿块为首发症状的滤泡型淋巴瘤1例并文献复习

蔡瑞敏1陈 皓2李 毅王文洋冯 强

1.山东第一医科大学(山东省医学科学院)，山东 泰安 271016；2.泰安市中心医院肿瘤外科，山东 泰安 271000；3.泰安市中心医院检验科，山东 泰安 271000

滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma ,FL)是B细胞非霍奇金淋巴瘤的第二常见类型，多数患者发病隐匿，表现为无痛性症状，进展缓慢，中位生存期目前约为14年，少数患者1年内病情可迅速进展，所以大多数患者通常在晚期(III/IV期)被确诊，目前FL仍然几乎无法治愈，或者在临床治疗过程中转化为一种慢性疾病[1]。我们最近收治1例以腹部肿块为首发症状伴血常规异常的滤泡型淋巴瘤确诊病例，旨在探讨该病的发病特点及病理学等特征，以期进行早期诊治，现报道如下。

1 病历资料

患者女，66岁，因发现腹部肿物1月余入院。患者1个月前发现左下腹部肿物，伴胃胀、嗳气，伴压痛，无瘙痒，无放射痛，无破溃、发热，患者自发病以来，神智清，精神可，未行特殊治疗。腹部查体：腹软，左下腹部可触及大小约3 cm×3 cm的肿块，质韧，边界不清，活动性好，伴压痛，无反跳痛，肝脾肋下未触及。患高血压3年余，于2002年行子宫切除术。入院诊断：左下腹部肿物、高血压、子宫术后。入院后实验室检查结果为白细胞计数61.78×109/L，中性粒细胞计数5.41×109/L(百分比为8.7%)，淋巴细胞计数 55.45×109/L(百分比为89.80%)，红细胞计数3.85×1012/L，血红蛋白109 g/L，血小板计数 127×109/L，镜检幼稚淋巴细胞1%，肿瘤标志物：糖类抗原CA125 663.70 u/mL(参考值:0.00～35.00 u/mL)。全腹平扫加增强CT结果提示腹腔、纵隔等部位多发淋巴结肿大，怀疑淋巴瘤。后行骨髓穿刺及活检，骨髓细胞形态学如图1，骨髓涂片可见大量的淋巴瘤细胞；流式细胞术检测结果表明送检标本中可见78.38%单克隆B淋巴细胞，其免疫表型为CD34-、CD19+dim、CD20+、CD5-、CD10+部分、CD22+、CD23+部分、FMC7+、CD79b+部分，胞膜免疫球蛋白λ轻链限制性表达，提示为单克隆B淋巴细胞，其流式结果符合CD5阴性，CD10部分阳性成熟B淋巴细胞白血病/淋巴瘤免疫表型，骨髓活检镜下描述：骨髓有核细胞增生程度较活跃(65%)，粒/红比例大致正常，粒系以偏成熟阶段细胞为主，偏幼稚细胞散在少数，红系以中晚幼红细胞为主，巨核细胞数量在正常范围，以分叶核为主，淋巴细胞散在多见，骨髓间质未见胶原纤维增生，分析考虑淋巴系统肿瘤，同时患者基因(17p13.1)缺失检测(FISH)结果阴性。(右颈部)淋巴结活检病理诊断：淋巴组织增生样病变，免疫组化结果：CD20(+)，CD3(T细胞+)，PAX-5(+)，bcl2(弥漫+)，bcl6(滤泡样结节+)，CD10(滤泡样结节+)，CD5(T细胞+)，CD21(FDC网+)，CD23(FDC网+)，CyclinD1(-)，Ki67(阳性指数约40%)，结合病史及免疫组化，符合滤泡样淋巴瘤2级。最终临床诊断为滤泡型淋巴瘤Ⅳ期(侵犯骨髓)。

图1 骨髓细胞形态学(瑞氏吉姆萨染色×1000)

2 讨论及文献复习

滤泡型淋巴瘤涉及淋巴器官中的生发中心(GC)样B细胞的异常增殖，是成熟B淋巴细胞恶性转化的结果[1-2]，主要在成年人中发病，以50～60岁居多[3]，其发病率随着年龄增长而上升。FL的发病一般是系统性的，可以累及淋巴结、脾脏、Waldeyers环、骨髓和血液等，偶尔在晚期累及结外器官及组织，如胃肠道、软组织和皮肤及女性生殖道等。FL本质上是惰性的，大多数患者一生中可复发几次，随着疾病的发展，可复发成为具有攻击性和难治性FL，并且有些病例可能会转变为侵袭性淋巴瘤[4]。FL最常见的基因突变t(14;18)(q32;q21)易位，涉及到B细胞淋巴瘤2(BCL2)原癌基因(第18号染色体)和非表达IGH等位基因(第14号染色体)，超过85%的病例发生该突变[5-6]，本例患者腹部肿块即为融合的肿大淋巴结。侵犯骨髓时表现为骨髓受侵或合并白血病，该病例血常规结果异常因肿瘤细胞侵犯骨髓所致。

FL细胞类似于正常的中心母细胞和中心细胞，在非恶性滤泡树突细胞(FDC)和T细胞网络中的滤泡中增殖，并表达B细胞标志物，如CD19、CD20、CD22、GC B细胞标志物BCL-6，CD38和CD10以及膜结合免疫球蛋白(mIgM>mIgG>mIgA)，此外，FL细胞表达CD95(Fas)和共刺激分子CD86和CD40，通常比正常GC B细胞弱。正常的中心母细胞和中心细胞相比，由于发生t(14;18)，约90%的FL细胞表达抗凋亡BCL-2蛋白[7]。但仅发生t(14;18)不足以发展成为FL，事实上，t(14;18)+B细胞可以在超过50%的没有淋巴瘤临床表现的成人群体中检测到低水平存在，并不符合FL成人患病率(<0.03%)，这表明大多数t(14;18)+健康人永远不会发展成为FL，除非t(14;18)+B细胞参与到T细胞依赖的GC反应[8-9]，CD10、BCL6、活化诱导的胞苷脱氨酶(AID)和易位诱导的组成型BCL2，这些表型组合通常用于FL的诊断，滤泡淋巴瘤转化为类似弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的侵袭性组织学亚型的发生率为每年3%，并且通常伴随不良预后。

P53是一种抑癌基因，在细胞应激反应中有重要作用，P53的功能消失在肿瘤的发生中起着关键作用，可以导致细胞周期失调和基因组不稳定，最终导致癌症的发生。P53肿瘤抑制基因在超过50%的人类癌症中发生突变和/或缺失，其蛋白产物调节细胞生长和死亡[10]，大多数P53突变是错义突变，其热点突变包括R175、R248、R249、R273和G245等，P53突变还可以通过对化疗的抵抗和增强细胞的生长、代谢和侵袭性发挥其致癌功能[11-12]，研究报道，p53突变和高蛋白表达与侵袭性淋巴瘤的低生存率有关[13]。

绝大多数患者在FL晚期得到明确诊断，无症状的FL无需立即治疗，除非伴有淋巴结病变引起相关症状，利妥昔单抗的出现改变了治疗FL的传统疗法。在化疗联合与不联合利妥昔单抗的多项随机试验中证实，利妥昔单抗联合化疗组的反应率有所提高，总生存期得到改善。目前针对FL的治疗已研究出了一些新方法，包括单克隆抗体、独特型疫苗、免疫调节剂和激酶抑制剂等[14]，目前正在研究针对其他B细胞相关抗原的单克隆抗体以及新的抗CD20单克隆抗体应用到FL中，免疫刺激剂被用来研究用于增强利妥昔单抗的活性，尽管其具有免疫调节作用，但增强利妥昔单抗的治疗效果还需要III期临床试验证实。初步报道发现独特型疫苗接种没有优势，因此独特型疫苗不可能在FL中有进一步发展。B细胞激酶是FL治疗的目标。目前分别靶向PI3激酶p110δ、btk和syk的三种激酶抑制剂正在研究中，包括在化疗中以及诱导缓解后的巩固治疗中的作用，它们代表了淋巴瘤治疗的新方法。