重度抑郁症静息态fMRI的独立成分分析

张琪 毛宁 宋筱蕾 于美霞 王滨

抑郁症是常见的精神疾病之一，临床表现为显著而持久的情绪低落并且部分病人伴有明显的躯体症状，严重者可伴有自杀倾向。目前抑郁症的发病机制和病因尚不明确，但重度抑郁症的患病人数却逐渐增多。随着研究的深入以及认知心理学、神经影像学等学科的发展，现阶段抑郁症的研究主要集中在大脑的功能、结构、代谢等方面。因为静息态功能 MRI（resting-state functional MRI,rs-fMRI）的被试不需要执行特定任务，所以被广泛应用于临床研究[1-2]，既往应用的rs-fMRI研究方法包括功能连接（functional connectivity,FC）、局部一致性（regional homogeneity,ReHo）、低频振幅（ampitude of low-frequency luctuation,ALFF）及低频振幅比率等，大部分的研究结果表明，抑郁症病人异常的脑区与大脑内的多个功能网络存在密切关系[3]。在既往研究基础之上，本研究利用独立成分分析（independent component analysis,ICA）方法，初步探索首发未服药重度抑郁症病人的脑功能状态，也进一步讨论抑郁症病人异常的脑区与脑内不同脑网络之间的潜在关系，从而更好地揭示抑郁症的病因及发病机制。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2018年1月—8月于滨州医学院烟台附属医院就诊的首发未服药重度抑郁症病人15例，同时选择与抑郁症组性别、年龄、受教育程度相匹配的健康人15名作为对照组，2组被试一般资料见表1。抑郁症组纳入标准：①汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）评分为24~43分；②首次发作未服药、未治疗；③符合中国精神疾病分类与诊断标准第3版及美国精神障碍诊断与统计手册第4版抑郁症诊断标准；④右利手。排除标准：①合并其他精神障碍或有一级亲属抑郁症患病史或药物、酒精依赖者；②颅内原发器质性病变或外伤性病变引起的继发性抑郁症；③近期有过严重的感染或手术经历者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤参加其他临床药物实验者；⑥MR检查禁忌证。为保证研究结果的准确性及一致性，所有入组标准及量表评定均由1名心理科副主任医师及1名心理科主任医师完成。对照组纳入标准：①精神状况良好，无家族性精神疾病病史；②无颅脑外伤及手术史；③无严重的器质性疾病；④右利手；⑤不符合抑郁症的诊断标准；⑥无长期药物服用史及酒精依赖；⑦无MR检查禁忌证。所有受试者均自愿参加并签署知情同意书。本研究得到滨州医学院医学伦理委员会批准。

1.2 设备与方法 采用Siemens 3.0 T MR设备进行fMRI数据采集，正交头颅线圈采集血氧水平依赖（BOLD）信号。受试平卧在检查床上保持头部不动。首先进行常规MRI颅脑平扫，包括T1WI、T2WI、液体衰减反转恢复（FLAIR）T2WI、扩散加权成像（DWI）、磁敏感加权成像（SWI）序列。由2名影像科主任医师进行诊断，对未发现异常信号者，再行BOLD rs-fMRI扫描。扫描参数：rs-fMRI采用梯度回波-回波平面成像（GRE－EPI）序列，平行于胼胝体前后联合进行静息态全脑横断面扫描，TR=2 500 ms，TE=30 ms，层厚=3 mm，层数=32，FOV=250 mm×250 mm，从下向上采集180个时间点；结构成像序列采用矢状面T1WI序列，平行于胼胝体前后联合进行扫描，TR=2 000 ms，TE=2.98 ms，层厚=1 mm，层数=32，FOV=250 mm×250 mm。

表1 2组被试的基本资料比较

1.3 数据处理 采用SPM8软件包进行数据处理。去除前10个时间点的图像以获得更准确的数据结果，对170个时间点的影像进行预处理，首先进行头动校正，其次将每个被试的大脑标准化到MNI标准空间，最后对影像进行4 mm×4 mm×4 mm高斯平滑。利用GIFT软件包将平滑后的影像分解成一系列相互独立的空间模式，运用Informax算法将每个被试的fMRI影像分解为40个空间独立成分，然后对所有被试的所有空间独立成分进行统计分析。

1.4 统计分析 利用SPM8软件对抑郁症组、对照组分别进行相同成分的组间双样本t检验分析。激活阈值设定为>10个体素大小，即激活范围达到10个体素大小以上的脑区为有意义脑区。按Brodmann分区进行标识，经FWE校正，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

抑郁症组较对照组的双侧额上回、双侧额中回、双侧颞中回、左侧楔前叶、左侧小脑前叶、双侧中央后回、双侧扣带回、双侧顶上小叶、双侧顶下小叶等脑区显著激活（P＜0.05，FWE校正，体素大小＞10）（表 2，图 1）。

3 讨论

本研究基于全脑的组ICA发现，静息状态下首发未服药的重度抑郁症病人与健康人相比，前者大部分脑区存在差异，反映了抑郁症病人部分脑区的脑功能状态与正常人不同。同时本研究还发现，抑郁症病人异常激活的脑区大部分都有脑网络覆盖，这也证明了脑区的功能状态与该脑区的脑网络是息息相关的。因此，抑郁症脑功能状态的研究首先是确定脑内异常活动的脑区，只有将脑内功能异常的脑区分辨出来，才能进一步探索异常脑区与脑网络的潜在关系，明确抑郁症的病理生理及发病机制。

表2 抑郁症组较对照组激活脑区的情况

图1 脑区激活图。抑郁症组与对照组相比，红色代表显著激活脑区（图中序号代表空间独立成分的编号），P＜0.05，FWE校正；体素大小＞10。图中色阶表示t值（有10个空间独立成分无激活脑区未在图中显示）。

3.1 默认网络 大脑的默认网络（default mode network，DMN）主要包括额叶、顶叶皮质、扣带皮质等脑区[4]。既往研究发现，抑郁症病人静息状态下大脑内的DMN和正常人存在显著差异[5]。本研究发现抑郁症组较对照组激活的脑区有双侧额上回、额中回、额下回、顶上小叶、顶下小叶、扣带回、后扣带回及左侧楔前叶等脑区，这些脑区与DMN密切相关，也进一步肯定了以往的研究结果。但是，DMN内部的连接是多元化的[6-7]，由于个体的主观活动、外部环境等多种因素的影响导致DMN的部分脑区的研究结果不一致。本研究不局限于脑区之间多元化的功能连接即脑网络的差异性，从全脑的组ICA的角度入手，提取较多的独立成分，旨在全面地确定异常活动的脑区。一些研究[8-9]发现，顶叶发生损害并累及楔前叶和后扣带回的人会出现视觉障碍，并且会导致楔前叶和后扣带回等脑区的新陈代谢减慢，由此证明，DMN真实存在于大脑中，并且与脑内多个脑区之间存在密切联系，因此全面地确定异常活动的脑区显得尤为重要，也为抑郁症深层次的脑神经机制研究提供了一定基础。

3.2 认知控制网络 认知控制网络（cognitive control network，CCN）主要包括前额叶及后顶叶等部分脑区，主要掌管大脑的认知活动，抑郁症病人在静息状态下CCN内的部分脑区较正常人激活[10-11]。本研究也发现静息状态下抑郁症病人的双侧额上回、额中回、额下回、顶上小叶、顶下小叶等脑区较正常人呈激活状态，这些脑区与CCN密切相关。近几年的研究[12-14]发现，CCN是由2个空间独立的子网络构成的，2个子网络分别处理大脑内不同的认知活动，子网络1对知觉和痛觉等行为较敏感，子网络2对语言和认知等行为较敏感，且2个子网络均包括额叶、顶叶等脑区，因此CCN是个复杂的脑网络，也是抗抑郁的核心靶区。还有研究[15-16]发现，抑郁症易反复是由于抑郁情绪和症状虽已恢复正常，但是部分异常的脑区并没有恢复，这与脑内复杂的脑网络之间存在脑区的功能重叠有关，致使异常脑区的具体部位并不能很好地被分辨出来，因此表现为部分脑区的恢复差异很大。本研究发现了抑郁症病人脑内主要脑区异常激活的具体部位，例如额顶叶脑区的双侧额上回、额中回、额下回及双侧顶上小叶、顶下小叶等，这为降低抑郁症复发率及增强核心靶区的有效治疗提供了新思路。

4 小结

本研究利用组ICA方法发现了静息状态下抑郁症病人的大部分脑区和正常人相比均呈现一定程度的激活状态。由于激活的脑区大部分被脑网络覆盖，脑网络之间都存在着相关脑区的功能重叠，因此本研究进一步明确了激活脑区的具体位置和数量。由于本研究的样本量较少及抑郁情绪的脑调控机制尚不明确，研究结果存在一定的局限性。在未来的研究中，需要建立完善的抑郁症数据库并进一步研究抑郁情绪的脑作用机制。