18F-FDG PET/CT预测胃肠道间质瘤对伊马替尼治疗反应的Meta分析

王德安 胡顺成 杜建梅

胃肠道间质瘤 （gastrointestinal stromal tumors,GIST）是一类起源于胃肠道间质细胞的间叶源性肿瘤[1]。GIST的发病率约为1/100 000，好发年龄为50~70岁[2]。GIST具有恶性潜能，根治手术后复发率高达85%，且对常规放化疗不敏感[3]。GIST病人普遍具有受体赖氨酸激酶（KIT）基因突变，从而导致细胞增殖失控[4]。伊马替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制KIT基因靶点，是目前临床上治疗GIST最有效的药物，约80%的GIST病人用药治疗后获得临床缓解[5-6]。18F-FDG PET/CT作为融合功能与解剖显像为一体的无创成像技术，在肿瘤分期、疗效及预后评估方面得到广泛的应用[7]。国际上已有多项关于PET/CT预测GIST对伊马替尼治疗反应的评价研究，然而截至目前，尚无系统评价PET/CT预测GIST对伊马替尼的治疗反应。鉴于此，本研究采用Meta分析的方法评价PET/CT预测GIST对伊马替尼的治疗反应，以期为国内临床工作者提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索 PubMed、EMBASE、Web of science、Cochrane图书馆、中国知网、万方和中国生物医学文献数据库，检索时间均为从建库截至2018年3月15日。检索采用自由词与主题词相结合的方式，检索词包括：gastrointestinal stromal tumors、GIST、positron emission tomography-computed tomography、imatinib、胃肠间质瘤、正电子发射计算机体层摄影、PET/CT、伊马替尼、敏感度和特异度。

1.2 纳入和排除标准 纳入中英文发表的PET/CT预测GIST对伊马替尼治疗反应的前瞻性队列研究。所纳入的研究符合以下标准：①有明确的GIST组织病理学诊断；②病人样本量不少于10；③GIST病人治疗前后均接受18F-FDG PET/CT检查；④试验中可直接或间接获得真阳性值(对治疗反应的真实预测)、假阳性值(对治疗反应的错误预测)、真阴性值(对治疗失败的真实预测)和假阴性值(对治疗失败的错误预测)的四格表数据。排除标准：①研究对象非GIST；②治疗药物非伊马替尼；③信息不完整和无法提取数据的试验；④非前瞻性队列研究，研究类型为综述、会议摘要、病例报告和动物实验等。

1.3 文献筛选和资料提取 将检索获得的文献导入EndNote X6文献管理软件，使用“Duplication”自动去重功能剔除重复文献。由2名研究员按照制定好的纳入和排除标准独立对标题和摘要进行筛选，不确定的文献调阅全文并最终确定是否符合纳入。对于文献筛选过程中遇到的分歧通过讨论解决。提取内容主要包括：第一作者，发表年代，研究纳入的样本量及其年龄、药物、检查设备、治疗后PET/CT检查时间和PET/CT评价标准。数据提取过程中产生的分歧通过第3位研究员讨论解决。

1.4 质量评价 采用诊断准确性试验质量评价工具QUADAS-2评价纳入研究的方法学质量[8]。QUADAS-2包括4个组成部分：①病例选择；②待评价试验；③金标准；④病例流程和进展情况。评估所有组成部分的偏倚风险和前3部分的临床适用性。评估结果分为“低”、“高”或“不确定”，由2名独立的研究员对文献质量进行评价，通过讨论解决分歧。

1.5 统计分析 采用Meta-Disc软件进行统计分析。计算Spearman相关系数评价所纳入研究之间是否存在阈值效应，通过绘制受试者操作特征（ROC）曲线，计算ROC曲线下面积（AUC），采用随机效应模型计算所纳入研究的合并敏感度、合并特异度、合并阳性似然比、合并阴性似然比、合并诊断比值比以及相应的95%置信区间（CI）。采用I2评估研究之间的统计学异质性，如果I2<25%提示异质性较小，25%≤I2≤50%提示中等异质性，I2＞50则提示异质性较大。使用亚组分析和Meta回归探讨非阈值效应引起的异质性，考虑的亚组因素为接受治疗的药物类型和治疗后PET/CT的检查时间。采用STATA 12.0软件绘制Deek’s漏斗图检测所纳入的研究是否存在发表偏倚，P<0.05提示存在发表偏倚的可能性[9]。

2 结果

2.1 文献筛选结果 检索共获得203篇文献。首先去除重复文献93篇，再经初筛排除明显不符合的94篇，进一步调阅全文后再排除10篇，最终纳入6篇文献（图 1）。

2.2 纳入研究基本情况 所纳入的6项研究共115例病人，均采用PET/CT，对肿瘤的评判标准均参考欧洲癌症研究和治疗组织 （European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）制定的标准和实体瘤疗效评价标准 （response evaluation criteria in solid tumours,RECIST）；病例数、平均年龄、治疗药物和检查时间等具体情况见表1。所有纳入文献的图像采集方式均是三维模式采集，得到横断面、矢状面及冠状面的PET/CT融合像。纳入试验的预测参数见表2。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本信息

表2 纳入研究的诊断参数

2.3 质量评价 QUADAS-2质量评价结果显示，2项研究的病例选择为高偏倚风险，4项研究的待评价试验为不清楚偏倚风险，3项研究的病例流程和进展情况为不清楚偏倚风险，其他的均为低偏倚风险（图 2）。

图2 文献质量评价图

2.4 Meta分析 Antoch等[10]研究内假阴性和真阳性均为0，故未纳入Meta分析。其余5项研究之间不存在阈值效应（P=0.391），且研究之间异质性较小（I2=22.4%，P=0.272）。Meta分析结果显示 PET/CT 预测的合并敏感度、合并特异度、合并阳性似然比、合并阴性似然比、合并诊断比值比、AUC分别为0.88（95%CI：0.77~0.96）（图 3）、0.64（95%CI：0.49~0.78）（图 4）、2.03（95%CI：1.04~3.95）（图 5）、0.27（95%CI：0.13~0.55）（图 6）、11.43（95%CI：2.82~46.41）（图 7）、0.877 1（图 8）。

图3 合并敏感度

图4 合并特异度

图5 合并阳性似然比

图6 合并阴性似然比

图7 合并诊断比值比

图8 ROC曲线分析

2.5 亚组分析 PET/CT对伊马替尼治疗反应的预测敏感度低于对伊马替尼联合多柔比星 （分别为79%和100%），而其特异度高于伊马替尼联合多柔比星（分别为72%和55%）。治疗后不同PET／CT检查时间的敏感度相似，检查时间≤30 d的特异度低于时间＞30 d的研究（分别60%和70%），见表3。

表3 亚组分析结果

2.6 Meta回归分析 本研究以接受治疗的药物和治疗后PET/CT检查时间为协变量采用Meta回归探讨异质性来源，P值分别为0.287 0和0.677 6（表4），提示药物和治疗后PET/CT检查时间均不是异质性的来源。

表4 Meta回归分析结果

2.7 发表偏倚 采用Deek’s漏斗图评估发表偏倚，研究之间对称性较差，提示存在发表偏倚的可能性较大（P=0.04）（图 9）。

图 9 Deek’s漏斗图

3 讨论

随着对GIST疾病认识的不断深入，以及伊马替尼在GIST中的广泛应用，早期准确并客观评估GIST病人对伊马替尼的治疗反应显得越来越重要。18F-FDG PET/CT融合功能显像与解剖成像为一体，是一种无创、便捷的成像技术，通过对病灶一次扫描即可获得局部肿瘤的情况，在评估GIST靶向药物治疗的敏感性上具有重要的价值[16]。然而，该技术用于评估GIST对伊马替尼治疗反应的价值的研究报道较少，目前国内也没有前瞻性试验进行相关研究，预测价值及其应用有待进一步证实和推广。

本研究采用系统评价的方法，首次全面收集国内外可获得的18F-FDG PET/CT预测GIST对伊马替尼治疗反应的前瞻性试验，经严格的质量评价后，定量评估18F-FDG PET/CT对GIST治疗反应的预测价值。所纳入试验研究之间的异质性较小，定量合并后结果提示18F-FDG PET/CT在预测伊马替尼治疗反应上具有重要的价值。然而，本研究结果显示，18F-FDG PET/CT在预测GIST治疗反应的敏感度为88%，特异度为64%，提示存在12%的漏诊率和36%的误诊率。18F-FDG PET/CT在预测GIST治疗反应的合并诊断比值比为11.43，AUC为0.877 1，提示其预测准确性较好。18F-FDG PET/CT预测GIST治疗反应的ROC曲线下面积为0.877 1，说明其预测效能较高。

但是，由于GIST的发病率较低，本次纳入研究的样本量均较小，因此采用Meta分析的方法，旨在扩大样本量，增加统计学效能。目前国内尚没有18F-FDG PET/CT用于预测GIST对伊马替尼治疗反应的前瞻性研究或系统评价发表，本研究可为该技术在国内的使用提供可靠的证据支持。

综上，18F-FDG PET/CT用于预测GIST对伊马替尼治疗反应具有较好的敏感度和特异度。尽管亚组分析和Meta回归分析均提示接受治疗的药物和治疗后PET/CT检查时间并不是造成异质性的主要原因，但是本研究存在发表偏倚的可能性较大，主要是因为纳入研究样本量均较小，今后应开展大样本的前瞻性研究设计以进一步明确18F-FDG PET/CT的评估价值。