急性缺血性卒中静脉溶栓患者侧支循环状态对神经功能及临床转归的影响

赵局 王桂华 李陶然 岳军艳 闫海清 贵永堃 郭振方 张平

发病4.5 h之内，重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗仍是急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者首选[1]。静脉溶栓能够改善AIS患者的功能预后，然而并发症颅内出血发生率可高达7%[2]。侧支循环是责任血管成功再通和缺血脑组织成功再灌注的关键因素[3]，良好的侧支循环能够降低静脉溶栓患者发生颅内出血的风险[4-5]，同时有利于患者静脉溶栓后获得早期神经功能改善及良好预后[3,5-7]。因此，评估静脉溶栓患者的基线侧支循环状态对了解患者病情、指导治疗、判断预后具有重要意义。虽然目前有多种评价侧支循环的影像学方法，如DSA、CT血管成像(CTA)、MRI等，但这些影像学方法非常耗时，且目前尚无统一的评价侧支循环的标准[7]。静脉溶栓具有严格的时间窗，因此临床医师有时需要更简单和快速的方法来预测侧支循环状态。我们假设患者不同的侧支循环状态会导致最受影响的脑部区域不同，因此作为患者早期神经功能及临床症状体现的美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)子项目评分也会有所不同。本研究主要探讨符合静脉溶栓的大脑中动脉(MCA)重度狭窄及闭塞患者侧支循环状态与静脉溶栓后患者早期神经功能、临床转归及NIHSS子项目评分的关系。

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性连续纳入2016年12月至2019年4月在新乡医学院第一附属医院神经内科住院，且接受rt-PA静脉溶栓的责任血管为MCA M1段重度狭窄及闭塞的患者共73例。入组标准：(1)年龄≥18岁，且发病在4.5 h以内开始进行静脉溶栓；(2)有缺血性卒中导致的神经功能缺损症状；(3)责任血管为MCA的M1段重度狭窄及闭塞(狭窄率≥70%)；(4)符合责任血管狭窄的AIS；(5)静脉溶栓前进行头部CTA-CT灌注(CTP)成像检查，同时排除出血；(6)发病前改良Rankin量表(mRS)评分<2分；(7)患者或家属签署了知情同意书。排除标准：(1)患者临床及影像学资料不完整；(2)有静脉溶栓及头部CTA-CTP检查禁忌证者。基线侧支循环状态定义为静脉溶栓前根据头部CTA-CTP检查评估的侧支循环情况。本研究方案经新乡医学院第一附属医院伦理委员会审核批准，治疗方案均获得患者或其家属的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般临床资料收集： 由神经专科医师收集患者的一般及临床资料，包括：性别、年龄、高血压病史、糖尿病史、高脂血症史、既往缺血性卒中史、心房颤动史、既往用药史(抗血小板聚集药物使用史、他汀类药物使用史、抗凝药物使用史)、吸烟史、饮酒史、NIHSS评分及其子项目分数(治疗前及治疗后72 h)、发病至CT检查时间、发病至静脉注射rt-PA时间、血管阻塞位置和桥接血管内治疗。

高血压病：患者既往有高血压病史，目前正在使用降压药物；或在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量诊室血压,收缩压≥140 mmHg 和(或)舒张压≥90 mmHg；收缩压≥140 mmHg和舒张压<90 mmHg为单纯收缩期高血压[8]。糖尿病：典型糖尿病症状(多饮、多尿、多食、 体质量下降)，随机血糖检测≥11.1 mmol/L，或空腹血糖检测≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验后2 h血糖检测≥11.1 mmol/L，无糖尿病症状者，需改日重复检查[9]。高脂血症：胆固醇>6.2 mmol/L或三酰甘油>2.3 mmol/L或高密度脂蛋白<1.0 mmol/L或低密度脂蛋白>4.1 mmol/L[10]。心房颤动、既往卒中定义为已在服用相关药物或曾被医院明确诊断。吸烟史：吸烟6个月以上，吸烟>10支/d者。饮酒史：饮酒超过6个月，摄入酒精量至少30 g/d或210 g/周者[11]。

NIHSS评分标准见文献[12]，子项目包括意识水平、意识提问、意识指令、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视症。

1.2.2 一站式 CTA-CTP检查：患者静脉溶栓前均应用东芝公司Aquiliion ONE 320排容积CT机进行一站式 CTA-CTP检查。扫描条件：电压80 kV，电流112 mAs，矩阵采用512×512、层厚0.5 mm，注药后延时5 s开始脑灌注动态扫描，总扫描时间50 s(25个期相扫描)。4D-DSA软件通过标记动脉及静脉血管自动对比减影成像，CTA图像选择最大密度投影、容积再现的方式任意旋转角度观察及保存；根据时间密度曲线，静脉期相位被定义为静脉曲线的峰值，晚期静脉相位被定义为静脉曲线峰值后的相位[13]。血管狭窄率参照北美症状性颈内动脉内膜切除术(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial,NASCET)标准[14]：即狭窄率=(1-Ds/Dn)×100%(Ds为MCA最狭窄处的血管管径，Dn为正常处血管管径，正常管径首选狭窄近心端正常管径)。狭窄程度分为轻度狭窄(狭窄率<50%)、中度狭窄(狭窄率50%～<70%)、重度狭窄(狭窄率70%～99%)和闭塞(狭窄率100%)。

1.2.3 脑侧支循环评分：根据改良的美国介入和治疗神经放射学会/介入放射学会侧支循环分级系统[15]，评估侧支循环开放程度，具体分级如下：0级，在任何时期内，在缺血区内无或仅有极少量软脑膜侧支；1级，直至静脉晚期才可在缺血区域内见到部分侧支循环的形成；2级，静脉期以前可见缺血区内部分侧支循环形成；3级，静脉晚期可见缺血区内完全侧支循环形成(无论是否在静脉期以前发现部分侧支血管)；4级，静脉期以前可见完全侧支循环。由经验丰富的两名医师应用双盲法分别对研究对象采用CTA-CTP进行溶栓前侧支循环的评估，由两位医师共同确认结果为准。将0～2级列为侧支循环不良组，3～4级列为侧支循环良好组。

1.2.4 治疗及临床转归评估：患者均接受rt-PA治疗，按照0.9 mg/kg计算药物剂量，最大剂量不超过90 mg，其中总量的10%在1 min内静脉推注，剩余的剂量于1 h内缓慢静脉滴注。主要结局：发病后90 d时通过电话随访获取的mRS评分为0～1分(表示优异功能结局)。次要结局：(1)早期神经功能显著改善，与基线时NIHSS评分相比，治疗后72 h NIHSS评分降低8分，或72 h NIHSS评分为0～1分；(2)90 d时mRS评分为0～2分(表示良好功能结局)。安全性结局：(1)脑出血转化(通过患者静脉溶栓后24 h复查头部CT来明确有无颅内出血，若出现头痛、恶心呕吐、神经功能缺损加重等随时复查头部CT；(2)90 d内死亡，任何原因导致的死亡。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者基线资料及临床特征的比较结果

73例中，侧支循环良好组43例，侧支循环不良组30例，两组患者性别、年龄、基础疾病(高血压病、糖尿病、高脂血症、心房颤动、既往缺血性卒中)、既往用药史、饮酒史、吸烟史、血管阻塞位置及桥接血管内治疗比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；入院时NIHSS评分及治疗后72 h NIHSS评分的组间差异均有统计学意义(均P<0.05)；发病后90 d mRS评分的组间差异有统计学意义(P=0.003；表1，2)。

表1 两组接受rt-PA静脉溶栓的大脑中动脉M1段重度狭窄及闭塞患者基线资料的比较

组别例数心房颤动抗凝药物使用史抗血小板聚集药物使用史他汀类药物使用史吸烟饮酒史例(%)侧支循环良好组437(16.3)4(9.3)12(27.9)11(25.6)17(39.5)13(30.2)侧支循环不良组305(16.7)2(6.7)09(30.0)08(26.7)16(53.3)11(36.7)检验值0.002b0.163b0.038b0.011b1.358b0.331bP值0.965a0.687a0.846a0.917a0.244a0.565a

注：rt-PA为重组组织型纤溶酶原激活剂；a为t值，b为χ2值

2.2 NIHSS子项目预测侧支循环状态的单因素Logistic回归分析结果

单因素Logistic回归分析结果显示，侧支循环不良组患者面瘫、上肢运动、下肢运动、构音障碍评分较侧支循环良好组患者增加(均P<0.05，表3,4)。

2.3 溶栓后两组患者临床转归比较

主要结局中，两组患者优异功能结局差异有统计学意义(OR=1.686，95%CI:1.068～3.105，P=0.020)。对于次要结局，侧支循环良好组与侧支循环不良组患者早期神经功能改善(OR=2.672，95%CI:1.241～5.765，P=0.004)及良好功能结局(OR=1.359，95%CI:1.009～1.830，P=0.024)患者比例差异有统计学意义。在安全结局中，侧支循环良好组及侧支循环不良组患者中分别有2例和7例出现了出血转化(OR=0.199，95%CI:0.044～0.894，P=0.043)。两组患者90 d内死亡风险差异无统计学意义(OR=0.698，95%CI:0.104～4.682，P=1.000)。见表5。

典型病例 患者，女，67岁，以“突发右侧肢体无力伴言语不能3 h”为代主诉于2019年1月7日入住新乡医学院第一附属医院神经内科。患者入院前3 h无明显诱因突然出现右侧肢体无力，表现为右上肢体不能在床面平移，右下肢尚能缓慢在床面平移，伴言语不能，能听懂他人言语，无肢体抽搐、意识障碍、尿便失禁，无头痛、恶心、呕吐。入院神经系统体格检查示：意识清楚，精神差，体格检查欠配合，运动性失语，右侧鼻唇沟较左侧浅，口角歪向左侧，偶有饮水呛咳，伸舌右偏，右侧上肢肌力Ⅰ级，右侧下肢肌力Ⅱ级，右侧Babinski征阳性。考虑“急性脑梗死”，且在静脉溶栓时间窗内，排除静脉溶栓禁忌证，与家属沟通并取得知情同意后，立即通过溶栓绿色通道行头部CTA-CTP检查排除脑出血，之后给予rt-PA静脉溶栓治疗。头部CTA示：左侧MCA M1段闭塞(图1a)，静脉期以前可见少量侧支循环形成(图1b),静脉晚期可见缺血区内完全侧支循环形成(图1c)，依据改良的美国介入和治疗神经放射学会/介入放射学会侧支循环分级系统，患者的侧支循环为3级；CTP示：缺血区相对脑血流量升高(图1d)，缺血区相对脑血容量基本正常(图1e)，间接提示侧支循环良好。患者入院时NIHSS评分为14分，入院时mRS评分为4分，发病后90 d mRS评分2分。

表2 两组接受rt-PA静脉溶栓的大脑中动脉M1段重度狭窄及闭塞患者临床资料的比较

组别例数入院时NIHSS评分治疗后72 h NIHSS评分发病后90 d mRS评分M(P25,P75),分侧支循环良好组432.00(1.00,05.00)1.00(0.00,3.00)1(0,2)侧支循环不良组307.00(3.75,10.00)5.00(1.75,6.25)2(1,3)检验值-3.793c3.447c-3.023cP值<0.010a0.001a-0.003a

注：rt-PA为重组组织型纤溶酶原激活剂，NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表，mRS为改良Rankin量表；a为t值，b为χ2值,c为Z值

表3 两组接受重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓的大脑中动脉M1段重度狭窄及闭塞患者NIHSS子项目评分[M(P25，P75)，分]

组别例数上肢运动下肢运动共济失调感觉语言构音障碍忽视症侧支循环良好组430.25(0,1.00)0.25(0,1.00)0(0,0)0(0,0.25)0(0,1.00)0(0,1.00)0(0,0)侧支循环不良组301.00(0,2.00)1.00(0,2.00)0(0,0)0(0,1.00)0(0,1.00)0(0,1.00)0(0,0)

注：NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表

表4 两组接受rt-PA静脉溶栓的大脑中动脉M1段重度狭窄及闭塞患者NIHSS子项目单因素Logistic回归分析

注：rt-PA为重组组织型纤溶酶原激活剂，NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表

表5 两组接受rt-PA静脉溶栓的大脑中动脉M1段重度狭窄及闭塞患者溶栓后临床转归比较[例(%)]

注：rt-PA为重组组织型纤溶酶原激活剂

3 讨论

NIHSS评分是最常使用的量化AIS患者神经功能缺损的评分系统[16]，NIHSS评分与侧支循环状态和灌注不足的严重程度有关[17]，具有较好基线侧支循环的患者治疗前的临床症状较轻[7]。本研究结果表明，与侧支循环不良组比较，侧支循环良好组患者基线NIHSS评分较低，进一步验证了既往研究的结论。尽管目前NIHSS评分已普遍用于临床指导静脉溶栓选择目标患者及评估患者临床状态[1]，但总NIHSS评分在反映侧支循环状态方面具有局限性。因此，本研究分析NIHSS子项目评分与侧支循环状态的关系。既往研究结果表明，年龄、心房颤动病史是不良侧支循环的独立预测因素[18-19]。但因既往研究所选择的目标人群及评价侧支循环的方法各异，因此对于侧支循环不良的影响因素尚无统一结论。本研究未发现侧支循环与年龄、心房颤动病史有关，组间具有均衡可比性。考虑到50%以上AIS患者是MCA病变所致[20]，同时血管阻塞的位置不同，NIHSS子项目评分也不同[21]。因此，为了保证患者群体的均一性，本研究选择的目标人群均为MCA M1段重度狭窄及闭塞患者。单因素Logistic回归分析结果表明，NIHSS子项目中的面瘫评分增加可能反映不良侧支循环，其机制目前不明确，推测原因可能为MCA是颈内动脉的直接延续且管径粗大，MCA起始部发生病变，可导致MCA主干闭塞血管的远端血管出现严重低灌注，其中大脑皮质区的中央区(外侧裂周区)是脑灌注压降低最严重的区域，而代表面部的运动区相较其他运动区，更接近外侧裂周区[22-23]。同时我们也发现，侧支循环不良组患者NIHSS子项目中的上肢运动、下肢运动及构音障碍评分较侧支循环良好组患者增加。查阅文献，目前未发现NIHSS评分子项目中的上肢运动、下肢运动及构音障碍能反映MCA M1段重度狭窄及闭塞AIS患者侧支循环形成不良，其结论及机制仍需进一步研究。研究表明，良好的侧支循环能够降低静脉溶栓所致的颅内出血风险[4-5]。本研究结果显示，两组间出血转化风险差异有统计学意义。因此，对于有面瘫、上肢运动、下肢运动及构音障碍评分增加的患者，在静脉溶栓时需更加警惕颅内出血的发生。

几项多中心随机对照试验的post-hoc分析及一项共纳入28项队列研究的系统综述提示，在接受静脉溶栓的AIS患者中，相比基线时侧支循环较差的患者，侧支循环良好的患者在发病后3个月或6个月时良好预后以及早期神经功能改善的比例较高[6-7]。本研究与既往结论一致，进一步证实了基线侧支循环影响静脉溶栓患者的临床转归，推测可能是由于侧支循环较好的患者入院时NIHSS评分较低，同时AIS患者神经功能恢复呈缓慢渐进性，良好的侧支循环能够提高脑组织的缺血耐受性[23]。本研究结果显示，两组患者的死亡风险差异无统计学意义，其结论仍需大样本量的研究去验证。DAWN研究及DEFUSE3研究结果显示，对于具有良好侧支循环(临床症状与梗死体积不匹配)的AIS患者，取栓时间窗可以扩大至发病后16～24 h[25-26]；EXTEND研究结果显示，对于存在可挽救脑组织的AIS患者，发病4.5～9.0 h之间或醒后卒中进行静脉溶栓仍是有益的[27]；提示侧支循环是影响治疗时间窗的关键因素。因此，评估静脉溶栓患者的基线侧支循环状态对了解病情、指导治疗及判断预后有重要意义。

总之，在MCA M1段重度狭窄及闭塞的AIS患者中，良好的侧支循环与较轻的临床症状有关；NIHSS子项目中的面瘫、上肢运动、下肢运动及构音障碍评分增加可能反映侧支循环不良；良好的侧支循环有利于静脉溶栓患者获得早期神经功能改善及良好预后，可能降低出血转化风险，但不降低患者死亡风险。