EB病毒感染相关性嗜血细胞综合征合并急性肝损伤1例报道

彭若萱，许 琴，高 梅，王海民，孙成林，奚树刚

(吉林大学第一医院 内分泌代谢科，吉林 长春130021)

噬血细胞综合征(HLH)是一种罕见的危及生命的严重高炎症状态。根据病因，HLH可分为家族性和继发性。最常见的继发性HLH形式是EBV感染相关性HLH。但单纯性EBV感染以及EBV感染相关性HLH之间常难以鉴别，因两者均可累及全身各系统，尤其是肝脏，从而增加了临床诊治的难度。本文将对1例EBV感染引起的嗜血细胞综合征(HLH)合并急性肝损伤患者的病例资料进行阐述，旨在为EBV感染相关性HLH患者的早期识别和早期治疗提供临床指导依据。

1 临床资料

患者，男，60岁，主因“反复发热20天，黄疸2天”于2018年8月17日入院。患者入院20天前无明显诱因出现发热，体温最高达39.5℃，伴胸闷、气短，伴乏力、恶心、呕吐、食欲不振，未系统诊治。7天前就诊于当地医院，给予“头孢他啶、万古霉素、阿糖腺苷”静点治疗，2天前出现皮肤、巩膜黄染，给予保肝治疗，自觉症状无明显改善。现为进一步诊治就诊于吉大一院感染科。既往：体健。无特殊药物应用史。无家族遗传病病史。否认大量吸烟、饮酒史。查体：一般状态差，意识清楚，皮肤、巩膜黄染,无肝掌及蜘蛛痣。左侧颈部、双侧腋窝、双侧腹股沟均可触及多处肿大淋巴结，质韧，无压痛，与周围组织无粘连。腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝肋下3 cm，脾肋下5 cm。辅助检查：肝功：门冬氨酸氨基转移酶217.3 U/L，丙氨酸氨基转移酶123.7 U/L，γ-谷氨酰转肽酶 540.5 U/L，白蛋白30.4 g/L，总胆红素63.4 μmol/L，直接胆红素 43.5 μmol/L；甘油三酯7.9 mmol/L；铁蛋白28104.0 μg/L；血常规：白细胞3.3×10^9/L，中性粒细胞绝对值 2.1×10^9/L，红细胞 3.52×10^12/L，血红蛋白87 g/L，血小板43×10^9/L；凝血常规：活化部分凝血活酶时间 41.7 s，凝血酶原时间 11.7s，国际标准化比值 1.0，凝血酶原活动度 100%，纤维蛋白原 1.03 g/l；五项EB病毒抗体测定：EB病毒衣壳抗原IgM抗体 2.549 s/co，EB病毒核心抗原IgM抗体3.569 s/co。EB病毒核酸定量检测：9.07E6 copies/ml；外科综合、甲肝抗体、戊肝抗体、ANA、ANCA筛查及确证、自身免疫性肝病相关抗体均为阴性。骨穿：①骨髓增生活跃，粒细胞颗粒增多，吞噬细胞易见，可见吞噬红细胞及血小板现象(图1);②产板巨核比例减低，血小板散在可见。腹部CT：肝大、脾大(图2)，腹膜后、双侧腹股沟多发稍大淋巴结。肺CT：纵膈及双侧腋窝多发增大淋巴结。

图1 骨髓涂片 可见吞噬细胞及吞噬红细胞、血小板现象

图2 腹部CT 肝大、脾大

根据患者的病史、临床表现、体征及辅助检查结果诊断为EBV感染引起的HLH。给予更昔洛韦抗病毒、保肝、激素联合免疫球蛋白及对症支持治疗，治疗过程中因其病情迅速恶化(见表1)，拟行血液滤过进一步治疗，但患者因经济原因要求出院，未继续治疗，随访1周，患者死亡，考虑可能与多功能脏器衰竭以及未继续行规范化治疗有关。

表1 入院后每日各项实验室检验指标结果

2 讨论

单纯EBV感染以及EBV感染引起的HLH两者临床表现相似，但其持续时间以及严重程度可有助于两者的区分。单纯EBV感染多表现为临床症状轻、病程时间短，可自行恢复。相比之下，EBV感染引起的HLH往往出现病情进行性加重，多脏器受累，甚至死亡。且有文献报道[1]，肝损伤可为患者死亡的独立危险因素。

分析本例患者以反复发热为主要表现，抗生素治疗效果不佳，中性粒细胞比例正常，降钙素原、血沉均在正常范围内，考虑细菌感染可能性不大，筛查病毒及真菌相关感染指标，提示EB病毒感染。但患者病情迅速恶化，出现反复发热、肝脾肿大、肝功进行性下降、血细胞持续减少、高甘油三酯、低纤维蛋白原、以及铁蛋白显著升高，不除外HLH,行骨穿检查骨髓涂片提示吞噬细胞易见，根据2004年国际组织细胞学协会制定的HLH诊断标准[2]，本例患者符合8条中的6条，最终明确诊断为HLH。

HLH最早于1939年由Scott和 Robb-Smith首次报道[3]，根据病因可分为家族性与继发性。本例患者无已知遗传病及家族史，因此属于继发性HLH。继发性HLH多继发于感染、恶性肿瘤、代谢或自身免疫疾病发生。本例患者虽查体有全身淋巴结肿大，但骨穿结果未提示淋巴瘤可能，且肺CT、腹部CT均排除肿瘤病灶，故不考虑与肿瘤相关。患者免疫相关检查均阴性，可除外免疫性疾病。且患者确诊为EBV感染，因此可诊断为EBV感染相关性HLH。

分析该患者以急性肝损伤起病，结合相关病史、体征及辅助检查，除外了病毒性肝炎、酒精性肝损伤、药物性肝损伤、自身免疫性疾病等所致肝损伤可能，初步考虑为EBV感染引起的肝损伤。但该患者肝功急剧恶化，且EBV感染相关性HLH诊断明确，考虑其肝损伤持续进展的原因可能与EBV感染以及EBV感染相关性HLH引起的双重肝损伤有关。单纯EBV感染引起肝损伤的相关机制有如下两种报道：EBV作为一种免疫启动因子，其感染的CD8 + T淋巴细胞被肝脏选择性捕获，Kuppfer细胞表达TNFα、Fas配体和IFNγ等可溶性分子所致的间接免疫损伤[4,5]。也有报道是EBV感染细胞后，因脂质过氧化反应引起自由基亢进，从而产生毒性作用导致肝损伤[6]。有资料显示，大部分HLH患者也可出现肝损伤，其相关机制[7]可能为细胞毒杀伤细胞CTL以及NK细胞功能缺陷，导致抗原清除障碍。肝内巨噬细胞、T细胞大量浸润，持续接受抗原刺激而过度活化增殖，产生大量炎症因子所致。

目前HLH有效治疗方案包括免疫抑制、免疫调节、化学疗法、生物反应修饰以及造血干细胞移植[8]。在一项回顾性多中心研究中[9]，Chellapandian等人观察到在EBV感染引起的HLH患者中，联合利妥昔单抗治疗可消耗携带EBV的B细胞并改善HLH，铁蛋白水平的降低也与其相关。定期监测外周血中EBV病毒核酸定量可有助于对治疗反应、预后的评估以及疾病复发的判断。

从本例患者的诊治过程中可以看出，对于发热伴不明原因急性肝损伤的患者，应重视对EB病毒的常规检测，且一旦患者出现病情迅速恶化，应及时筛查HLH相关指标，避免对EBV感染相关性HLH的误诊及漏诊。如本案例患者其病情恶化的原因，可能与发病前期未尽早诊断且未及时行规范化治疗有关。因此，对于该病的进一步充分认识，以及早期识别和早期启动是患者存活的关键。